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前列腺癌（PCa）的进展伴随着细胞—细胞外基质（ECM）黏附、核结构和机械适应性的显著改变，然而，连接这些过程的分子机制仍知之甚少。由α6β4整合素形成的半桥粒（HDs）将上皮细胞锚定于基底膜，并将细胞外力耦联至中间丝（IF）细胞骨架。在本研究中，我们发现了β4整合素在维持前列腺上皮细胞核完整性方面一种此前未被认识的抑癌功能。β4整合素的缺失破坏了细胞角蛋白5网络及其与细胞核之间的耦联，导致细胞核软化、核纤层重塑、异染色质含量降低以及受限迁移能力增强。出乎意料的是，邻近标记蛋白质组学显示，β4整合素能够以α6非依赖性方式与核孔复合体（NPC）组分发生相互作用，尤其是在半桥粒解体后。我们进一步通过邻近连接实验和共免疫沉淀实验验证了其中的部分相互作用。β4整合素缺失与核孔扩大及异常的核质运输相关，其中包括YAP1在细胞核内的积累。与这些发现一致，在一个大规模前列腺癌组织队列中，β4整合素表达降低与核形态改变、不良临床病理学特征、转移进展及患者生存期缩短相关。综上所述，本研究确立了β4整合素作为连接细胞—ECM黏附、核力学和基因组完整性的关键分子纽带。
1 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Rong Wei
2 普通与医学生物化学系，生物学学院，格但斯克大学，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Paulina Nastaly
3 转化肿瘤学实验室，格但斯克大学与格但斯克医科大学生物技术跨学科学院，格但斯克，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Maliha Mehnaz-Enamul
1 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Atharva Agashe
4 机械工程系，弗吉尼亚理工学院，布莱克斯堡，弗吉尼亚州，美国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Michal Rychlowski
5 重组疫苗实验室，格但斯克大学与格但斯克医科大学生物技术跨学科学院，格但斯克，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Katarzyna Bury
6 分子生物学实验室，格但斯克大学与格但斯克医科大学生物技术跨学科学院，格但斯克，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Saara Koivusalo
1 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Qin Zhang
1 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Crescenzo Frascogna
7 先进医疗保健生物材料中心，意大利技术研究院，那不勒斯，意大利；以及那不勒斯费德里科二世大学生物材料跨学科研究中心，那不勒斯，意大利；以及化学、材料与工业生产工程系…… 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Carlo F Natale
8 化学、材料与工业生产工程系，那不勒斯费德里科二世大学，那不勒斯，意大利； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Xiayun Yang
1 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Aleksander Jarmakowicz
2 普通与医学生物化学系，生物学学院，格但斯克大学，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Anne Ahtikoski
9 医学肿瘤学与放射治疗系及医学研究中心，奥卢大学医院与奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Markku Vaarala
9 医学肿瘤学与放射治疗系及医学研究中心，奥卢大学医院与奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Xiaonan Liu
10 眼科学系，卡托维兹医学院，西里西亚医科大学，卡托维兹，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Katarzyna Ruckemann-Dziurdzinska
11 病理生理学系，医学院，格但斯克医科大学，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Markku Varjosalo
12 生物技术研究所，赫尔辛基生命科学研究院（HiLIFE），赫尔辛基大学，赫尔辛基，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Ewa Bryl
11 病理生理学系，医学院，格但斯克医科大学，波兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Amrinder Nain
4 机械工程系，弗吉尼亚理工学院，布莱克斯堡，弗吉尼亚州，美国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Gong-Hong Wei
13 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰；以及重大疾病共同机制研究国家重点实验室，中国科学院系统医学研究所…… 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Tomasz Wenta
14 普通与医学生物化学系，生物学学院，格但斯克大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Tomasz Wenta 的 ORCID 记录
通讯作者： tomasz.wenta{at}ug.edu.pl
Aki Manninen
1 疾病网络研究组，生物化学与分子医学学院，奥卢生物中心，奥卢大学，奥卢，芬兰； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Aki Manninen 的 ORCID 记录
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摘要
前列腺癌（PCa）的进展伴随着细胞—细胞外基质（ECM）黏附、核结构以及机械适应性的深刻变化，但连接这些过程的分子机制仍知之甚少。由 α6β4 整合素形成的半桥粒（HD）将上皮细胞锚定于基底膜，并将细胞外力耦联至中间丝（IF）细胞骨架。在本研究中，我们发现了 β4 整合素此前未被认识的肿瘤抑制功能，即维持前列腺上皮细胞的核完整性。
β4 整合素的缺失破坏了细胞角蛋白5网络及其与细胞核之间的耦联，导致细胞核软化、核纤层重塑、异染色质含量降低以及受限迁移能力增强。出乎意料的是，邻近标记蛋白质组学显示，β4 整合素能够以 α6 非依赖性方式与核孔复合体（NPC）组分发生相互作用，尤其是在半桥粒解体后。研究人员利用邻近连接和共免疫沉淀实验验证了部分相互作用。β4 整合素缺失与核孔扩大及核质转运异常相关，其中包括 YAP1 在细胞核内的蓄积。
与这些发现一致的是，在一个大型前列腺癌组织队列中，β4 整合素表达降低与核形态改变、不良临床病理学特征、转移进展以及患者生存率低下相关。综上所述，本研究确立了 β4 整合素作为连接细胞—细胞外基质黏附、核力学与基因组完整性的关键分子纽带。
利益冲突声明
基金信息声明
芬兰研究委员会， https://ror.org/05k73zm37 ，资助编号：311934
Jane and Aatos Erkko 基金会， https://ror.org/03vxy9y38 ，190046/AM
Sigrid Jusélius 基金会， https://ror.org/00ckakm23
芬兰生物中心， https://ror.org/03aay6c48
Ella and Georg Ehrnrooth 基金会， https://ror.org/04kk6qr76
奥卢大学， https://ror.org/03yj89h83 ，RCF Profi6 Fibrobesity 项目，资助编号：336449 ，20250150/AS
国家科学中心， https://ror.org/03ha2q922 ，UMO-2023/51/D/NZ2/00561 ，UMO-2020/39/D/NZ3/00882
格但斯克大学， https://ror.org/011dv8m48 ，2026年科学领军人才支持计划（编号：539-D010-B290-26）
芬兰文化基金会， https://ror.org/027xav248 ，00241065/AS
美国国家科学基金会 ，NSF，资助编号：2422340和2119949
大分子创新研究所
版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于2026年9月2日。
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β4整合素通过保护核力学抑制前列腺癌进展
Anette Schmidt ， Rong Wei ， Paulina Nastaly ， Maliha Mehnaz-Enamul ， Atharva Agashe ， Michal Rychlowski ， Katarzyna Bury ， Saara Koivusalo ， Qin Zhang ， Crescenzo Frascogna ， Carlo F Natale ， Xiayun Yang ， Aleksander Jarmakowicz ， Anne Ahtikoski ， Markku Vaarala ， Xiaonan Liu ， Katarzyna Ruckemann-Dziurdzinska ， Markku Varjosalo ， Ewa Bryl ， Amrinder Nain ， Gong-Hong Wei ， Tomasz Wenta ， Aki Manninen
bioRxiv 2026.09.01.748477； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748477
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Anette Schmidt ， Rong Wei ， Paulina Nastaly ， Maliha Mehnaz-Enamul ， Atharva Agashe ， Michal Rychlowski ， Katarzyna Bury ， Saara Koivusalo ， Qin Zhang ， Crescenzo Frascogna ， Carlo F Natale ， Xiayun Yang ， Aleksander Jarmakowicz ， Anne Ahtikoski ， Markku Vaarala ， Xiaonan Liu ， Katarzyna Ruckemann-Dziurdzinska ， Markku Varjosalo ， Ewa Bryl ， Amrinder Nain ， Gong-Hong Wei ， Tomasz Wenta ， Aki Manninen
bioRxiv 2026.09.01.748477； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748477
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748477v1?rss=1
🏷️ β4整合素 细胞核力学 细胞外基质黏附 核孔复合体 前列腺癌进展