个体化磷酸化蛋白质组学确立 mTORC1 为人类骨骼肌运动诱导胰岛素增敏的调节因子

运动可增强骨骼肌胰岛素敏感性，但其背后的信号传导机制尚未得到充分阐明。了解这些机制或可为运动能力受限的个体开辟新的治疗途径。在本研究中，我们在健康男性中联合应用雷帕霉素抑制 mTORC1，并结合运动和胰岛素刺激进行研究。与安慰剂相比，单次给药雷帕霉素使运动的胰岛素增敏作用平均增强了53%。个体间的反应差异很大（−40%至218%），我们利用这种差异，通过个体化磷酸化蛋白质组学绘制骨骼肌中依赖于 mTORC1 的信号网络。该研究鉴定出蛋白激酶 MKNK2 这一候选下游效应分子，随后我们对其进行了功能验证。采用 eFT508 对胰岛素钳夹小鼠中的 MKNK2 进行药理学抑制，可降低全身及骨骼肌的胰岛素敏感性，从而证实 MKNK2 活性在肌肉葡萄糖摄取中发挥功能性作用。随后，我们将 eFT508 应用于离体培养的人骨骼肌，以绘制 MKNK2 下游的信号网络，并进一步鉴定出翻译起始因子 eIF4G1 这一调控节点。综上，这些发现表明，运动诱导的胰岛素增敏作用受到一条负反馈通路的主动限制，该通路由 mTORC1 延伸至翻译调控因子 MKNK2 和 eIF4G1；这提示，尚未明确的靶蛋白的快速翻译可能参与葡萄糖摄取的精细调控。

运动可增强骨骼肌的胰岛素敏感性，但其背后的信号传导机制尚未得到充分理解。阐明这些机制或可为运动能力受限的个体开辟新的治疗途径。在本研究中，我们在健康男性中联合采用雷帕霉素抑制 mTORC1，并进行运动和胰岛素刺激。与安慰剂相比，单剂量雷帕霉素使运动的胰岛素增敏效应平均增强了 53%。不同个体间的反应差异很大（−40% 至 218%），我们利用这种差异，通过个体化磷酸化蛋白质组学绘制了骨骼肌中依赖于 mTORC1 的信号网络。该研究鉴定出蛋白激酶 MKNK2 这一候选下游效应分子，随后我们对其进行了功能验证。采用 eFT508 对胰岛素钳夹小鼠中的 MKNK2 进行药理学抑制后，全身和骨骼肌的胰岛素敏感性均降低，证实了 MKNK2 活性在肌肉葡萄糖摄取中的功能作用。随后，我们在离体培养的人骨骼肌中使用 eFT508，绘制了 MKNK2 下游的信号网络，并鉴定出翻译起始因子 eIF4G1 这一进一步的调控节点。综上，这些发现表明，运动诱导的胰岛素增敏受到一条负反馈通路的主动限制，该通路由 mTORC1 延伸至翻译调控因子 MKNK2 和 eIF4G1，并提示对尚未鉴定的靶蛋白进行快速翻译可能有助于精细调控葡萄糖摄取。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.27.747624v1?rss=1

🏷️ 个体化磷酸化蛋白质组学 mTORC1信号通路 MKNK2 骨骼肌胰岛素敏感性 运动诱导胰岛素增敏 eIF4G1翻译调控