以患者为中心的治疗范式将前列腺癌抑制与全身代谢崩溃相解耦

癌症治疗的临床获益常因可耐受但会损害全身机体健康、并可能演变为潜在致命威胁的不良反应而受到削弱。在本研究中，我们发现前列腺癌患者存在由阿比特龙诱导、但不依赖于雄激素的深刻代谢紊乱，并开发了Lifehug-9892，以在肿瘤治疗与全身代谢稳态之间实现平衡。通过整合人群队列与高分辨率代谢组学，我们证实阿比特龙可诱导显著的全身脂质组失调，其特征是脱氢胆固醇的大量病理性蓄积。阿比特龙抑制DHCR24，却同时稳定该酶，导致患者体内脱氢胆固醇和胆固醇水平均升高，从而形成代谢陷阱。脱氢胆固醇蓄积具有高度脂毒性，可强效诱导内皮细胞衰老和坏死、巨噬细胞泡沫化、小鼠动脉粥样硬化以及肝脏衰老。为从机制上解耦并挽救这一全身性代谢崩溃，我们理性设计了Lifehug-9892，使其能够选择性保留对靶点CYP17A1的抑制作用，同时完全避免对DHCR24功能的影响。Lifehug-9892在维持强效肿瘤抑制活性的同时，充分保留脱氢胆固醇—胆固醇代谢轴的功能，并防止全身性心血管和肝脏损伤。本研究揭示了药物诱导的代谢失调与癌症患者机体健康之间的关键机制联系，为开发以患者为中心、能够维持宿主稳态的靶向治疗提供了生化学框架。

癌症治疗的临床获益常因可耐受的不良反应而受到削弱，这些不良反应会损害全身机体健康，并可能演变为潜在的致命威胁。在此，我们发现，前列腺癌患者存在由阿比特龙诱导、但不依赖于雄激素的显著代谢紊乱，并开发了Lifehug-9892，以在肿瘤治疗与全身代谢稳态之间实现平衡。通过整合人群队列与高分辨率代谢组学分析，我们证明阿比特龙可诱导显著的全身脂质组失调，其特征是去氢胆固醇大量病理性蓄积。阿比特龙抑制DHCR24，同时稳定该酶，导致患者体内去氢胆固醇和胆固醇水平均升高，形成代谢陷阱。去氢胆固醇蓄积具有高度脂毒性，可强效诱导内皮细胞衰老和坏死、巨噬细胞泡沫化、小鼠动脉粥样硬化以及肝脏衰老。为从机制上解耦并在治疗上挽救这种全身性代谢崩溃，我们基于理性设计开发了Lifehug-9892，使其选择性保留靶向CYP17A1的抑制作用，同时完全避免影响DHCR24功能。Lifehug-9892在维持强效肿瘤抑制活性的同时，全面保护去氢胆固醇–胆固醇代谢轴，并预防全身性心血管和肝脏损伤。本研究揭示了药物诱导的代谢失调与癌症患者机体健康之间的关键机制联系，为开发以患者为中心、能够维持宿主稳态的靶向治疗提供了生化学框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.30.748180v1?rss=1

🏷️ 前列腺癌 阿比特龙 DHCR24 脱氢胆固醇蓄积 脂质代谢紊乱 Lifehug-9892