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抗菌肽（AMPs）是应对抗菌药物耐药性的一种有前景的解决方案，然而，用于设计抗菌肽的生成模型无法控制决定其活性与选择性的理化性质和序列基序。在此，我们提出 OmegAMP，一种可控制净电荷、平均疏水性和序列长度的条件扩散框架，支持从头设计、类似物设计以及基于基序引导的设计。在对204条肽进行湿实验表征的研究中，从头生成获得了对多重耐药革兰氏阴性菌分离株具有广谱活性的抗菌肽。类似物生成则将6种无活性原型转化为具有抗菌活性的肽，其中原型决定了各类似物的膜破坏模式及其对哺乳动物细胞的安全性。基于基序引导的类似物生成保留了活性原型与脂多糖的相互作用；重新设计的一种无抗菌活性的亮氨酸拉链在保留体外 DNA 扰动特性的同时，获得了抗菌活性。在小鼠皮肤和大腿感染模型中，候选肽降低了细菌负荷；其中一种基于基序引导的 DNA 扰动型候选肽在全身感染模型中的效果与氟喹诺酮对照相当。OmegAMP 为开发新型肽类抗生素开辟了一条可编程路径，其作用机制和安全性取决于所选用的原型。
ewa.szczurek{at}helmholtz-munich.de
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摘要
抗菌肽（AMPs）是应对抗菌药物耐药性的一种有前景的解决方案，但用于设计抗菌肽的生成模型无法控制塑造其活性与选择性的理化性质和基序。在此，我们提出 OmegAMP，一种条件扩散框架，可控制净电荷、平均疏水性和序列长度，并支持从头设计、类似物设计和基序引导设计。在对 204 条肽进行湿实验表征的研究中，从头生成获得了对多重耐药革兰氏阴性菌分离株具有广谱活性的抗菌肽。类似物生成则将 6 个无活性原型转化为抗菌肽，其中原型决定了各类似物的膜破坏模式及其对哺乳动物细胞的安全性。基序引导的类似物生成保留了活性原型与脂多糖的结合能力；重新设计的一种无抗菌活性的亮氨酸拉链获得了抗菌活性，同时在体外保留了扰动 DNA 的特性。在小鼠皮肤感染和大腿感染模型中，候选先导物降低了细菌负荷；其中一种基序引导的 DNA 扰动型先导物在全身治疗中的效果与氟喹诺酮对照相当。OmegAMP 为开发新型肽类抗生素开辟了一条可编程路径，使其作用机制和安全性能够由所选择的原型决定。
利益冲突声明
Marcelo D. T. Torres 是 Peptaris, Inc. 的联合创始人和科学顾问。Cesar de la Fuente-Nunez 是 Peptaris, Inc. 的联合创始人和科学顾问；为 Invaio Sciences 提供咨询服务；并担任 Basecamp Research、Intera Bio、Nowture S.L.、Peptidus、European Biotech Venture Builder、Peptide Drug Hunting Consortium（PDHC）、ePhective Therapeutics, Inc. 及 Phare Bio 科学顾问委员会成员。Fabian J. Theis 为 Immunai、CytoReason、Valinor Industries、Bioturing、Phylo Inc. 和 AC Management GmbH（Amino）提供咨询服务，并持有 RN.AI Therapeutics、Dermagnostix 和 Cellarity 的股权。
脚注
https://szczurek-lab.github.io/omegamp-dashboard/
https://github.com/szczurek-lab/OmegAMP
https://github.com/szczurek-lab/omegamp-dashboard
已声明的资助者信息
欧洲研究委员会 ，101125506
美国国立卫生研究院 ，R35GM138201
国防威胁降低局， https://ror.org/04tz64554 ，HDTRA1-21-1-0014
亚历山大·冯·洪堡基金会， https://ror.org/012kf4317
版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 9 月 1 日。
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《以可编程的机制和安全性设计抗菌药物》
Paulina Szymczak
Marcelo D.T. Torres
Diogo Soares
Leon Hetzel
Bruno Puczko-Szymański
Stefanie Jegelka
Stephan Günnemann
Fabian J. Theis
Cesar de la Fuente-Nunez
Ewa Szczurek
bioRxiv
2026.09.01.747572；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.747572
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2026.09.01.747572；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.01.747572
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.747572v1?rss=1
🏷️ 抗菌肽 条件扩散模型 可编程药物设计 抗菌药物耐药性 作用机制 体内感染模型