人PIF1在ALT端粒G-四链体形成及复制应激应答中的功能

癌细胞通过两种端粒维持机制维持其端粒：85%–90%的癌症依赖端粒酶（TEL+），而10%–15%的癌症则采用端粒替代性延长（alternative lengthening of telomeres，ALT）途径。断裂诱导复制（break-induced replication，BIR）途径在维持ALT+细胞的端粒长度方面发挥着关键作用。在酵母和人类细胞中，PIF1（一种5′至3′解旋酶）都是BIR高效运行所必需的。然而，人类PIF1（hPIF1）参与ALT途径的程度仍不清楚。在本研究中，我们发现hPIF1能够被募集至ALT+细胞受损的端粒。此外，我们证明，抑制hPIF1会诱导ALT端粒处DNA损伤和G-四链体（G4）积累，从而导致端粒平均长度适度缩短。最值得注意的是，我们证明，在FANCM缺陷的ALT+细胞中，抑制hPIF1还会减弱端粒处的检查点激活、BLM募集、单链DNA（ssDNA）形成、DNA损伤以及G4积累。最后，我们发现，hPIF1失活会影响ALT+和TEL+癌细胞的存活，提示hPIF1可能成为癌症治疗的潜在药物靶点。

癌细胞通过两种端粒维持机制维持其端粒：85%～90%的癌症依赖端粒酶（TEL+），而10%～15%的癌症则采用端粒替代性延长（alternative lengthening of telomeres，ALT）通路。断裂诱导复制（break-induced replication，BIR）通路在ALT+细胞维持端粒长度的过程中发挥着关键作用。在酵母和人类细胞中，PIF1（一种5′至3′解旋酶）对于BIR的高效活性均是必需的。然而，人的PIF1（hPIF1）在ALT通路中的参与程度仍然未知。在本研究中，我们发现hPIF1可被募集至ALT+细胞中受损的端粒。此外，我们证明，抑制hPIF1会诱导ALT端粒处DNA损伤和G-四链体（G4）积累，从而导致端粒平均长度适度缩短。最为有趣的是，我们还证明，在FANCM缺陷的ALT+细胞中，抑制hPIF1同样会减弱端粒处的检查点激活、BLM募集、单链DNA（ssDNA）形成、DNA损伤以及G4结构。最后，我们发现，hPIF1失活会影响ALT+和TEL+癌细胞的存活，提示hPIF1可能是癌症治疗的潜在药物靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748286v1?rss=1

🏷️ 人PIF1解旋酶 ALT端粒维持 G-四链体 复制应激 端粒DNA损伤 癌症治疗靶点