GDNF灌肠可改善先天性巨结肠小鼠无神经节段和有神经节段结肠的上皮及免疫缺陷

先天性巨结肠（Hirschsprung disease，HSCR）是一种严重的出生缺陷，其特征是肠道远端缺失肠神经系统（enteric nervous system，ENS）神经节。无神经节段还表现为上皮通透性增加和促炎性免疫激活。这些问题可能相继导致肠道微生物移位至结肠壁及全身循环，进而引发小肠结肠炎和脓毒症。目前，通过外科切除无神经节段治疗HSCR虽可挽救生命，但无法实现根治，患者常遗留持续性胃肠道并发症，包括小肠结肠炎反复发作的风险。作为一种替代方案，我们正在开发一种再生医学策略，即通过直肠给予神经营养因子GDNF，原位刺激组织驻留的ENS祖细胞。在此，我们报告，在短节段HSCR小鼠模型中，基于GDNF的治疗除促进ENS再生外，还具有多效性的胃肠道作用。有趣的是，我们发现，这些保护作用并不局限于无神经节的远端结肠，也能对含有ENS的近端结肠产生积极影响。GDNF治疗可减少局部及外周器官中的细菌移位，这与关键上皮连接蛋白CLDN3、ZO1和DSG2的恢复相关。此外，基于多参数流式细胞术对55种淋巴系细胞亚型和17种髓系细胞亚型进行分析显示，GDNF治疗具有全身性抗炎作用，且对先天性免疫的影响优于对适应性免疫的影响。总体而言，这些发现凸显了GDNF治疗在重建适当的上皮和免疫细胞稳态方面的关键作用，不仅为HSCR提供了有前景的治疗途径，也可能适用于其他具有重叠病理生理机制的肠道疾病。

先天性巨结肠（Hirschsprung disease，HSCR）是一种严重的出生缺陷，其特征是肠神经系统（enteric nervous system，ENS）神经节细胞缺失于远端肠道。无神经节细胞段还表现出上皮通透性增加和促炎性免疫激活。这些问题可能相继导致肠道微生物移位至结肠壁及全身循环中，进而引发小肠结肠炎和脓毒症。目前，通过手术切除无神经节细胞段治疗HSCR虽可挽救生命，但无法实现根治，患者常遗留持续性胃肠道并发症，包括小肠结肠炎反复发作的风险。作为替代方案，我们正在开发一种再生医学策略，通过直肠给予神经营养因子GDNF，在原位刺激组织驻留的ENS祖细胞。在此，我们报告了基于GDNF的治疗在短段型HSCR小鼠模型中具有多效性胃肠道作用，其影响超越了ENS再生本身。值得注意的是，我们发现这些保护作用并不局限于无神经节细胞的远端结肠，也能对含有ENS的近端结肠产生积极影响。GDNF治疗可减少局部及外周器官中的细菌移位，而这一作用与关键上皮连接蛋白CLDN3、ZO1和DSG2的恢复相关。此外，基于多参数流式细胞术对55种淋巴系细胞亚型和17种髓系细胞亚型进行分析显示，GDNF治疗具有全身性抗炎作用，且对先天性免疫的影响优于对适应性免疫的影响。总体而言，这些发现凸显了GDNF治疗在重建正常上皮及免疫细胞稳态中的关键作用，为HSCR以及其他具有相似病理生理机制的肠道疾病提供了颇具前景的治疗途径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748309v1?rss=1

🏷️ 先天性巨结肠 GDNF治疗 肠神经系统再生 肠道上皮屏障 免疫稳态 细菌移位