嗜碱性成红细胞成为真性红细胞增多症的关键转折点

**摘要** 真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种罕见的慢性髓系增殖性肿瘤，由JAK2V617F突变驱动，其特征为红系细胞不受控增殖。尽管该突变起源于造血干细胞，但其转录后果首次在何种分化阶段产生生物学意义，迄今尚未明确。我们采用多层次转录组学整合方法，结合差异基因表达分析、NicheNet配体-受体分析、拟时序轨迹推断以及基于单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的拷贝数变异（CNV）分析，并辅以整体转录组验证，确定嗜碱性红细胞母细胞是一个关键转折点：在此阶段，JAK2V617F由基因组中虽已存在但转录上处于沉默状态的突变，转变为能够主动改变细胞分化轨迹且对治疗产生反应的疾病驱动因素。差异表达分析显示，该阶段出现了具有质性差异的疾病特征，包括由ERFE介导的铁代谢失调、MAP2K2驱动的RAS/MAPK协同激活以及表观遗传重编程。NicheNet分析显示，TGF-β超家族及趋化因子驱动的微环境重塑轴在此阶段建立；拟时序分析进一步表明，嗜碱性红细胞母细胞是首个表现出依赖病理状态的分化轨迹分叉的红系细胞群，而更早期的祖细胞尽管携带该突变，却未表现出这一现象。干扰素治疗在该阶段诱导了最广泛的反向应答，但其作用在此后迅速减弱，由此确定嗜碱性红细胞母细胞既是真性红细胞增多症的主要治疗靶点，也是疾病最易受干预影响的阶段。

**摘要** 真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种罕见的慢性骨髓增殖性肿瘤，由JAK2V617F突变驱动，其特征为红系细胞不受控的增殖。尽管该突变起源于造血干细胞，但其转录后果首次产生生物学意义的分化阶段一直尚未明确。我们采用多层次转录组学整合方法，对单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据开展差异基因表达分析、NicheNet配体-受体分析、拟时序轨迹推断及拷贝数变异（CNV）分析，并结合整体转录组进行验证。结果显示，嗜碱性成红细胞是一个关键转折点：在此阶段，JAK2V617F由基因组层面已存在但转录上沉默的状态，转变为能够主动改变细胞轨迹并对治疗产生响应的疾病驱动因素。差异表达分析揭示了该阶段 qualitatively distinct 的疾病特征，包括ERFE介导的铁代谢失调、MAP2K2驱动的RAS/MAPK协同激活以及表观遗传重编程。NicheNet分析显示，TGFβ超家族和趋化因子驱动的微环境重塑轴在此阶段建立；拟时序分析则表明，嗜碱性成红细胞是首个表现出条件依赖性轨迹分化的红系细胞群，而更早期的祖细胞尽管携带该突变，却未表现出此类变化。干扰素治疗在该阶段引发最广泛的逆向响应，但其作用随后迅速减弱，从而确定嗜碱性成红细胞既是真性红细胞增多症的主要治疗靶点，也是疾病最易受干预影响的阶段。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.01.748468v1?rss=1

🏷️ 真性红细胞增多症 JAK2V617F突变 嗜碱性红细胞母细胞 单细胞RNA测序 红系分化 治疗靶点