初始肿瘤组成塑造非小细胞肺癌的耐药演化与治疗结局

耐药性是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗失败的主要原因之一，然而，治疗过程中耐药性如何演化，以及其适应度后果是否取决于肿瘤组成，尚未得到充分理解。我们采用博弈论数学模型，对在不同治疗条件和微环境条件下培养的阿来替尼敏感型与阿来替尼耐药型 H3122 非小细胞肺癌细胞的纵向体外数据进行拟合。结果发现，演化中的耐药性所产生的适应度效应，关键取决于肿瘤中耐药细胞的初始比例。当耐药细胞初始比例较低时，耐药性演化更快，且耐药性增加与生长优势相关；当耐药细胞初始比例较高时，耐药性增加则与适应度代价相关。在这两种情况下，耐药性增加都会削弱治疗效果。在耐药性获得阶段，只有在排除耐药细胞的情况下，稳定化治疗才能维持稳定的肿瘤平衡。最大耐受剂量并不总是延长疾病进展时间的最优方案；当中等剂量能够使肿瘤初始生长速率维持在接近于零的水平时，其疗效反而更佳。这些结果表明，针对非小细胞肺癌的进化疗法不仅应考虑耐药细胞的丰度，还应考虑耐药性在个体患者中的演化方式及其当前所带来的适应度后果。

药物耐药性是导致非小细胞肺癌（NSCLC）治疗失败的主要原因，但耐药性如何在治疗过程中演化，以及其适应性后果是否取决于肿瘤组成，仍缺乏充分认识。我们采用博弈论数学模型，对在不同治疗条件和微环境条件下培养的阿来替尼敏感型和阿来替尼耐药型 H3122 非小细胞肺癌细胞的纵向体外数据进行拟合，结果发现，演化性耐药的适应性效应关键取决于肿瘤中耐药细胞的初始比例。当耐药细胞最初较为稀少时，耐药性演化更快，且耐药性增强与生长优势相关；当耐药细胞最初占比较高时，耐药性增强则与适应性成本相关。在这两种情况下，耐药性增强均会削弱治疗效果。在耐药性获得机制占主导的情形下，只有在排除耐药细胞时，稳定化治疗才能维持稳定的肿瘤平衡。最大耐受剂量并不总是延长疾病进展时间的最优方案；当中等剂量能够使肿瘤初始生长速率维持在接近零的水平时，其疗效更佳。这些结果表明，针对非小细胞肺癌的演化疗法不仅应考虑耐药细胞的丰度，还应考虑耐药性正在如何演化，以及其当前在个体患者中所承载的适应性后果。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.31.748215v1?rss=1

🏷️ 非小细胞肺癌 耐药演化 肿瘤异质性 进化治疗 博弈论模型