阿尔茨海默病相关人类小胶质细胞状态的表征与药理学调控

小胶质细胞是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发病机制的核心介质，但驱动疾病相关小胶质细胞状态及其治疗性调控的机制仍知之甚少。在本研究中，我们整合了涵盖AD全病程的单核转录组学数据集，鉴定出疾病及脂质相关小胶质细胞（disease- and lipid-associated microglia，DLaM）这一AD中显著富集的主要细胞群体，其与遗传风险、神经病理学改变及认知能力下降相关。为在实验上模拟这一状态，我们在人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cell，hiPSC）来源的小胶质细胞中筛选了与AD相关的多种扰动因素，发现柠檬酸铁铵（ferric ammonium citrate，FAC）可重复诱导出类似DLaM的状态，其特征包括脂质蓄积、溶酶体功能障碍以及β-淀粉样蛋白（Aβ）吞噬能力受损。通过基于转录组学的状态逆转筛选，我们鉴定出LY2090314这一强效调节剂，该药物能够恢复小胶质细胞功能，并诱导形成一种独特的溶酶体-代谢状态。这些发现为基于转录组学疾病状态指导AD治疗发现建立了一个框架。

小胶质细胞是阿尔茨海默病（AD）发病机制的核心介导者，但驱动疾病相关小胶质细胞状态及其治疗性调控的机制仍知之甚少。在本研究中，我们整合了涵盖AD全病程的单核转录组数据集，鉴定出疾病及脂质相关小胶质细胞（DLaM）这一主要的AD富集细胞群，该细胞群与遗传风险、神经病理学改变及认知能力下降相关。为在实验中模拟这一状态，我们在人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的小胶质细胞中筛选了与AD相关的干预因素，发现柠檬酸铁铵（FAC）可重复诱导一种类似DLaM的状态，其特征包括脂质蓄积、溶酶体功能障碍以及Aβ吞噬能力受损。通过基于转录组学的状态逆转筛选，我们鉴定出LY2090314这一具有强效调节作用的化合物；该化合物能够恢复小胶质细胞功能，并诱导一种独特的溶酶体-代谢状态。这些发现为AD中基于转录组疾病状态指导治疗发现建立了一个框架。

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🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 单核转录组学 脂质相关小胶质细胞 药理学调控 溶酶体功能障碍