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错义变异的解读仍是临床遗传学领域面临的主要挑战之一。“Meta-domain”汇总了人类蛋白质组中同源 Pfam 结构域实例的群体变异和致病性变异，为解读意义未明变异（VUS）提供逐残基的背景信息。我们于 2019 年推出的 MetaDome 已得到广泛应用，并被临床变异分类指南所引用。本文介绍 MetaDome 2027 更新版，该版本采用了全面更新的数据集，并支持 GRCh38。重新设计的流程支持对 GENCODE、UniProtKB/Swiss-Prot、Pfam、gnomAD 和 ClinVar 进行增量更新，同时保持基因与蛋白质之间 100% 的序列一致性映射。经注释的 Pfam 结构域实例数量增加了 14.9%，从 71,419 个增至 82,069 个；符合元结构域条件的 Pfam 家族（在人类蛋白质中出现次数 [≥]2）增加了 73.3%，从 3,334 个增至 5,778 个；Pfam 结构域已被注释至 92% 的人类蛋白质。约 43% 的已映射蛋白质编码核苷酸位点（GRCh38 中为 1,430 万个，GRCh37 中为 1,380 万个）位于元结构域内；在 GRCh38 中，ClinVar 数据库中 67.9%（55,548 个中的 37,692 个）的致病性或可能致病性错义变异位于此类位置。我们展示了 MetaDome 如何帮助重新分类 RALA 基因中的一个新发错义 VUS，并鉴定出 52,463 个 ClinVar 错义 VUS；对于这些变异，元结构域提供了此前无法获得的致病性证据。MetaDome 可通过 www.metadome.app 免费访问。
错义变异的解读仍是临床遗传学领域面临的重大挑战。“Meta-domain”汇总人类蛋白质组中同源 Pfam 结构域实例的群体变异和致病性变异，为解读意义未明变异（VUS）提供逐残基的背景信息。我们于 2019 年推出的 MetaDome 已得到广泛应用，并被临床变异分类指南所引用。在此，我们介绍 MetaDome 2027 更新版，该版本采用了全面更新的数据集，并支持 GRCh38。重新设计的流程支持对 GENCODE、UniProtKB/Swiss-Prot、Pfam、gnomAD 和 ClinVar 进行增量更新，同时保持 100% 序列一致性的基因—蛋白质映射。经注释的 Pfam 结构域实例数量从 71,419 个增加 14.9% 至 82,069 个；符合构建 meta-domain 条件的 Pfam 家族（在人类蛋白质中出现次数 ≥2）数量增加 73.3%，从 3,334 个增至 5,778 个；92% 的人类蛋白质均被注释有 Pfam 结构域。约 43% 的已映射蛋白编码核苷酸位于 meta-domain 中（GRCh38 中为 1,430 万个，GRCh37 中为 1,380 万个）；在 GRCh38 中，ClinVar 收录的致病性或可能致病性错义变异中，有 67.9%（55,548 个中的 37,692 个）发生在此类位置。我们展示了 MetaDome 如何帮助重新分类 RALA 基因中的一个新发错义 VUS，并识别出 52,463 个 ClinVar 错义 VUS；对于这些变异，meta-domain 提供了原本无法获得的致病性证据。MetaDome 可通过 www.metadome.app 免费使用。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747388v1?rss=1
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