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X染色体携带异常高密度的免疫基因，是造成免疫功能和自身免疫性疾病性别差异的主要因素之一。在女性中，X染色体失活（XCI）具有两项主要功能后果：其一，通过逃逸XCI塑造X连锁基因的剂量；其二，通过XCI偏斜决定细胞对杂合X连锁变异的暴露情况。然而，由于XCI形成了表达不同亲本来源X染色体的细胞嵌合体，这些特征在单个女性个体中一直难以获取，只有在XCI呈现非随机状态，或在大规模队列中进行汇总后才能实现测量。因此，X连锁变异如何促成免疫反应的性别偏倚，以及这种作用如何在不同女性个体之间发生差异，仍未得到解决。在此，我们提出scDaisyChain，这是一种基于图的框架，可直接利用杂合SNP和单细胞长读长转录组数据重建染色体尺度的X单倍型。scDaisyChain在高度多态性的小鼠杂交后代中达到了近乎真实基准的准确性，并在人类样本中与正交的长读长全基因组定相结果表现出高度一致性。将该方法应用于健康女性的外周血免疫细胞后，我们发现了一种谱系特异性的XCI逃逸程序：淋巴系细胞较单核细胞更广泛地逃逸XCI，同时伴随失活X染色质可及性增加和女性偏倚性表达。谱系特异性的XCI偏斜进一步改变了表达每个杂合X连锁变异的细胞比例，我们将这一特征称为“变异暴露度”。预测具有有害效应的变异倾向于处于低暴露状态，其典型例证是一种改变剪接的TLR8变异，该变异仅在少数细胞毒性T细胞中表达。在类风湿关节炎（RA）中，单核细胞区室在健康状态下的XCI逃逸程度最低，但该区室表现出可重复的失活X染色体失调，并汇聚至一种与疾病发作和滑膜巨噬细胞活化相关的训练性免疫程序，同时IL13RA1和HDAC8的XCI逃逸增加。这些发现表明，谱系特异性的XCI逃逸、XCI偏斜和变异暴露度可作为可量化且可在患者个体层面解析的决定因素，用于刻画健康状态及自身免疫性疾病中免疫基因剂量的性别偏倚和X连锁变异的外显率，从而揭示了以往无法在单个供者中获取的女性生物学维度。
谱系特异性的X染色体失活逃逸与偏斜是性别偏倚免疫基因剂量及有害变异暴露的基础 | bioRxiv
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谱系特异性的X染色体失活逃逸与偏斜是性别偏倚免疫基因剂量及有害变异暴露的基础
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Robert James Weatheritt
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.739472
Daisy Kavanagh 1 Garvan医学研究所，澳大利亚悉尼；新南威尔士大学生物技术与生物医学科学学院，澳大利亚悉尼；
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Kishore R. Kumar 3 Garvan医学研究所，澳大利亚悉尼；康科德退伍军人总医院神经科，澳大利亚康科德；悉尼地方卫生区ANZAC研究所，悉尼大学，澳大利亚康科德；
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通讯作者：
r.weatheritt{at}garvan.org.au
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X染色体携带异常高密度的免疫基因，是免疫功能及自身免疫性疾病性别差异的重要决定因素。在女性中，X染色体失活（XCI）具有两项主要的功能后果：通过XCI逃逸塑造X连锁基因剂量，并通过XCI偏斜决定细胞对杂合X连锁变异的暴露。然而，由于XCI会形成由表达不同亲本来源X染色体的细胞构成的嵌合体，这些特征在单个女性个体中一直难以获取；只有在XCI呈非随机状态，或在大规模队列中进行汇总后，才能对其进行测量。因此，X连锁变异如何促成免疫反应的性别偏倚，以及这种作用如何在不同女性个体之间发生差异，至今仍未得到解决。
在此，我们提出scDaisyChain，这是一种基于图的框架，可直接利用杂合SNP和单细胞长读长转录组数据重建染色体尺度的X染色体单倍型。scDaisyChain在高度多态性小鼠杂交品系中实现了接近真实值的准确性，并在人类样本中与正交的长读长全基因组定相结果表现出高度一致性。将该方法应用于健康女性的外周血免疫细胞后，我们发现了一种谱系特异性的逃逸程序：淋巴系细胞比单核细胞更广泛地逃逸XCI，同时伴随失活X染色质可及性增加及女性偏倚表达。
谱系特异性的偏斜进一步改变了表达每种杂合X连锁变异的细胞比例，我们将这一性质称为“变异暴露”。预测为有害的变异倾向于存在于低暴露状态中；一个例证是会改变剪接的TLR8变异，该变异仅在少数细胞毒性T细胞中表达。在类风湿关节炎（RA）中，单核细胞区室在健康状态下具有最低程度的XCI逃逸，但该区室表现出可重复的失活X染色体失调，并汇聚至一种与疾病发作及滑膜巨噬细胞激活相关的训练性免疫程序，同时IL13RA1和HDAC8的逃逸程度升高。
这些发现确立了谱系特异性的XCI逃逸、XCI偏斜和变异暴露，作为能够定量评估且可解析至患者个体层面的决定因素，用于解释健康状态及自身免疫性疾病中的性别偏倚免疫基因剂量和X连锁变异外显率，从而揭示了以往无法在单个供体中获取的女性生物学特征。
利益冲突声明
已声明的资助信息
Sylvia and Charles Viertel慈善基金会
Scrimshaw家庭基金会
澳大利亚研究理事会 ，DP250103133 ，DP250102459
澳大利亚国家卫生与医学研究委员会 ，2018114
新南威尔士州卫生部资助
EMBL澳大利亚， https://ror.org/00yx5cw48
Kinghorn家庭基金会
版权
本预印本的。
本文依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议公开发布。
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发布于2026年8月31日。
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Daisy Kavanagh，
Alice Steel，
Helen E. King，
Helaine Graziele Santos Vieira，
Kishore R. Kumar，
Etienne Masle-Farquhar，
Cecile King，
Ksenia Skvortsova，
Robert James Weatheritt
bioRxiv 2026.08.26.739472； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.26.739472
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谱系特异性的X染色体失活逃逸与偏斜是性别偏倚免疫基因剂量及有害变异暴露的基础
Daisy Kavanagh，
Alice Steel，
Helen E. King，
Helaine Graziele Santos Vieira，
Kishore R. Kumar，
Etienne Masle-Farquhar，
Cecile King，
Ksenia Skvortsova，
Robert James Weatheritt
bioRxiv 2026.08.26.739472； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.26.739472
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.739472v1?rss=1
🏷️ X染色体失活 XCI逃逸 单细胞长读长转录组 免疫基因剂量 自身免疫疾病 变异暴露度