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背景：他汀类药物因其对帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的潜在治疗作用而日益受到关注。除降低胆固醇的作用外，他汀类药物还可减少异戊烯类物质的合成，这被认为是其多效性作用的基础。异戊烯基化对于Rho GTP酶（包括RhoA）的正常膜定位和功能至关重要。越来越多的证据表明，RhoA信号传导可能是参与PD及其他神经退行性疾病发病机制的潜在信号通路。方法：在本研究中，我们利用来源于PD患者和同基因型PARK2-/-细胞系的人诱导多能干细胞（iPSC）衍生多巴胺能（DA）神经元，研究辛伐他汀对神经退行性病变相关表型的影响。通过使用RhoA直接抑制剂rhosin抑制RhoA，验证了上述效应对RhoA的依赖性。评估的表型包括结构完整性、线粒体和溶酶体特征、细胞因子分泌以及细胞存活率。为了解RhoA在PD中的相关性，我们在来自32个PD患者的iPSC衍生细胞系中测定了RhoA活性；这些细胞系携带不同的家族性PD相关突变，同时设置健康对照。结果：辛伐他汀挽救了多种PD相关表型，包括DA神经突起生长受损、线粒体和溶酶体异常、细胞因子释放以及细胞死亡。RhoA抑制与线粒体自噬和自噬相关标志物的变化相关，提示自噬和线粒体自噬周转得到改善。此外，我们首次对32个iPSC衍生DA神经元细胞系中的RhoA活性进行了系统性筛查。这些细胞系代表多种遗传形式的PD，包括PINK1功能缺失、parkin功能缺失、LRRK2（G2019S）、LRRK2（R1441C）、GBA（L44P）、GBA（N370S）、A53T和SNCA三倍体，并包含健康对照。多种遗传性PD亚型均存在RhoA活性扰动；与健康对照相比，许多但并非所有患者细胞系的RhoA活性显著升高，突显了疾病的异质性，并支持RhoA失调是部分PD患者中一种共同的致病机制。结论：我们的研究发现，异常RhoA信号传导是多种遗传性PD形式共同的致病机制，并表明辛伐他汀可通过抑制RhoA改善PD相关表型。这些结果支持将RhoA作为具有前景的治疗靶点，同时强调应依据RhoA活性对患者进行分层的重要性。
**背景：** 他汀类药物因其在帕金森病（Parkinson’s disease，PD）中的潜在治疗作用而日益受到关注。除降低胆固醇的作用外，他汀类药物还可减少异戊二烯类化合物的合成，这被认为是其多效性作用的基础。异戊烯化对于Rho GTP酶（包括RhoA）的正确膜定位及其功能至关重要。越来越多的证据表明，RhoA信号通路可能是参与PD及其他神经退行性疾病发病机制的潜在信号通路。
**方法：** 在本研究中，我们利用来源于PD患者以及同基因型PARK2^-/-^细胞系的人诱导多能干细胞（iPSC）衍生多巴胺能（DA）神经元，研究辛伐他汀对神经退行性病变相关表型的影响。通过使用RhoA直接抑制剂rhosin抑制RhoA，验证了相关效应对RhoA的依赖性。评估的表型包括结构完整性、线粒体和溶酶体特征、细胞因子分泌以及细胞存活率。为了解RhoA在PD中的相关性，我们在来自32条携带不同家族性PD相关突变的PD患者iPSC细胞系及健康对照的细胞中测定了RhoA活性。
**结果：** 辛伐他汀挽救了多种与PD相关的表型，包括DA神经突起生长受损、线粒体和溶酶体异常、细胞因子释放以及细胞死亡。RhoA抑制与线粒体自噬和自噬相关标志物的变化相关，提示自噬及线粒体自噬周转得到改善。此外，我们首次对代表多种遗传性PD类型的32条iPSC衍生DA神经元细胞系进行了RhoA活性的系统性筛查，这些遗传类型包括PINK1功能缺失、Parkin功能缺失、LRRK2（G2019S）、LRRK2（R1441C）、GBA（L44P）、GBA（N370S）、A53T、SNCA三倍体，以及健康对照。多个遗传性PD亚型中均观察到RhoA活性异常；与健康对照相比，许多患者细胞系中的RhoA活性显著升高，但并非所有患者细胞系均如此。这一结果凸显了疾病的异质性，并支持RhoA失调是部分PD患者中一种共同的致病机制。
**结论：** 我们的研究结果表明，异常RhoA信号传导是多种遗传性PD共有的汇聚性致病机制，并证明辛伐他汀可通过抑制RhoA改善PD相关表型。这些结果支持将RhoA作为具有前景的治疗靶点，同时强调了基于RhoA活性对患者进行分层的重要性。
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🏷️ 帕金森病 辛伐他汀 RhoA信号通路 诱导多能干细胞 多巴胺能神经元 线粒体自噬