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肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）是世界卫生组织列为疫苗研发的高优先级病原体，但既往研究大多未能取得成功，主要原因在于其关键保护性免疫机制尚不明确。在本研究中，我们发现，黏膜递送的mRNA疫苗所诱导的保护性免疫（而非肠外途径接种所诱导的保护性免疫）既不需要血清IgG，也不依赖气道分泌型IgA，而是依赖一种此前未被认识的肺驻留性CD8⁺IL-17⁺ T细胞（Tc17）。该细胞能够迅速募集中性粒细胞和巨噬细胞，从而清除细菌。为将这一机制用于治疗性开发，我们构建了INSPIRE机器学习工程化外泌体平台。该平台整合了经供体筛选的、具有miRNA生物活性的骨架（miR-21介导气道屏障穿透，miR-155则通过SOCS1/Inpp5d轴促进树突状细胞活化），以及计算设计的肽，使mRNA包 encapsulation效率提高11.6倍，并使树突状细胞交叉呈递能力提高3倍。鼻内接种INSPIRE-mRNA可对临床相关的Kp菌株产生近乎完全的保护，而肌内接种的同类疫苗则未能实现有效保护（存活率低于约30%）。通过结合使用pIgR⁻/⁻和IL-17⁻/⁻小鼠以及T细胞耗竭实验，我们证明该保护作用依赖于Tc17细胞。本研究推翻了以抗体为中心的传统观点，并为细菌性肺炎重新定义了一种非经典的Tc17保护性相关指标。
Tc17驱动的抗体非依赖性黏膜免疫对于抵御细胞外细菌性肺炎至关重要 | bioRxiv
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Tc17驱动的抗体非依赖性黏膜免疫对于抵御细胞外细菌性肺炎至关重要
Yuheng Liu，Jingjing Zhang，Zhifu Chen，Rui Liao，Chao Li，Qin Xiao，Shan Guan
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747429
Yuheng Liu 1 重庆医科大学药学院药理学系，重庆 400016，中国；
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Jingjing Zhang 2 四川大学华西口腔医学院/口腔医院口腔基础医学系，四川成都 610041，中国；
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Zhifu Chen 3 陆军军医大学免疫学制品国家工程研究中心，重庆 400038，中国；
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Rui Liao 4 慕尼黑大学儿科学系，慕尼黑 80337，德国；
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Chao Li 3 陆军军医大学免疫学制品国家工程研究中心，重庆 400038，中国；
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Qin Xiao 3 陆军军医大学免疫学制品国家工程研究中心，重庆 400038，中国；
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Shan Guan 5 陆军军医大学
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guanshan87{at}163.com
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肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）是世界卫生组织确定的疫苗研发最高优先级病原体之一，但既往研发工作大多以失败告终，主要原因在于其关键保护性免疫机制仍不明确。本研究表明，黏膜 mRNA 疫苗（而非肠外疫苗）所赋予的保护性免疫既不需要血清 IgG，也不需要气道分泌型 IgA；相反，该免疫依赖于一种此前未被认识的肺驻留 CD8⁺IL-17⁺ T 细胞（Tc17）。这类细胞能够快速募集中性粒细胞和巨噬细胞，从而清除细菌。为实现对这一机制的治疗性利用，我们开发了 INSPIRE，这是一种经机器学习工程化的外泌体平台。该平台整合了经供体筛选、具有 miRNA 生物活性的骨架——其中 miR-21 介导气道屏障穿透，miR-155 则通过 SOCS1/Inpp5d 轴促进树突状细胞活化——以及计算设计的肽，使 mRNA 包封量提高 11.6 倍，并使树突状细胞交叉呈递能力提高 3 倍。鼻内接种 INSPIRE-mRNA 可使小鼠几乎完全抵抗具有临床相关性的 Kp 菌株，而相应的肌内接种效果不佳，存活率低于约 30%。通过联合使用 pIgR⁻/⁻ 和 IL-17⁻/⁻ 小鼠以及 T 细胞耗竭实验，我们证实这种保护作用依赖于 Tc17。本研究推翻了以抗体为中心的传统观点，并重新界定了细胞外细菌性肺炎中一种非经典的 Tc17 保护性相关指标。
利益冲突声明
作者已声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
中国国家自然科学基金委员会
中华人民共和国科学技术部，
https://ror.org/027s68j25
，2025ZD01903302
，2021YFC2302500
，2024YFC2310804
重庆市自然科学基金，
CSTB2025NSCQ-GPX0624
版权
。
保留所有权利。未经许可不得进行任何形式的再利用。
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发布于 2026 年 8 月 31 日。
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Tc17驱动的抗体非依赖性黏膜免疫对于抵御细胞外细菌性肺炎至关重要
Yuheng Liu，Jingjing Zhang，Zhifu Chen，Rui Liao，Chao Li，Qin Xiao，Shan Guan
bioRxiv
2026.08.26.747429；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747429
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Tc17驱动的抗体非依赖性黏膜免疫对于抵御细胞外细菌性肺炎至关重要
Yuheng Liu，Jingjing Zhang，Zhifu Chen，Rui Liao，Chao Li，Qin Xiao，Shan Guan
bioRxiv
2026.08.26.747429；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747429
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747429v1?rss=1
🏷️ Tc17细胞 黏膜免疫 肺炎克雷伯菌 mRNA疫苗 外泌体递送 IL-17信号通路