成熟依赖性的剪接改变限制了SYNGAP1剪接转换疗法的应用

SYNGAP1基因单倍剂量不足可导致严重的神经发育综合征。SYNGAP1蛋白主要存在于神经元突触中。然而，SYNGAP1 RNA的表达范围更广，并受到选择性剪接的强烈调控：选择性3′剪接位点（alternative 3′ splice site，A3SS）的包含会产生非生产性转录本，这些转录本随后通过无义介导的降解途径被降解。近期，研究人员开发了可重定向SYNGAP1剪接、从而提高SYNGAP1蛋白水平的剪接转换寡核苷酸（splice-switching oligonucleotides，SSOs）。然而，我们推测，在神经元成熟过程中，非生产性剪接可能会减少，以增强成熟神经元中功能性转录本的生成。这将降低SSO靶转录本的丰度，从而限制SSO治疗提高神经元SYNGAP1表达水平的潜力。通过对人诱导多能干细胞进行神经分化，我们发现，A3SS转录本在神经祖细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和未成熟神经元中含量丰富，而在成熟神经元中仅少量存在。这些数据表明，靶向A3SS的SSO可能缺乏治疗功效，难以挽救与SYNGAP1基因单倍剂量不足相关的神经元表型。

SYNGAP1基因单倍剂量不足会导致严重的神经发育综合征。SYNGAP1蛋白主要存在于神经元突触中。然而，SYNGAP1 RNA的表达范围更为广泛，并且受到选择性剪接的强烈调控：替代性3′剪接位点（alternative 3′ splice site，A3SS）的纳入会产生非生产性转录本，而这些转录本会通过无义介导的mRNA降解途径被降解。近期，研究人员开发了能够重新定向SYNGAP1剪接、从而提高SYNGAP1蛋白水平的剪接转换寡核苷酸（splice-switching oligonucleotides，SSOs）。然而，我们推测，在神经元成熟过程中，非生产性剪接可能会减少，以增加成熟神经元中功能性转录本的比例。这将降低SSO靶转录本的丰度，从而限制SSO治疗提高神经元SYNGAP1表达水平的潜力。通过对人诱导多能干细胞进行神经分化，我们发现，A3SS转录本在神经祖细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和未成熟神经元中含量丰富，而在成熟神经元中仅少量存在。这些数据表明，靶向A3SS的SSO可能缺乏治疗效力，难以挽救SYNGAP1单倍剂量不足相关的神经元表型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.745682v1?rss=1

🏷️ SYNGAP1单倍剂量不足 选择性剪接 剪接转换寡核苷酸 神经元成熟 无义介导的降解