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微生物群落是动态且具有适应性的生态系统，其集体行为源于交叉供养、竞争与合作等代谢相互作用，而不仅仅取决于分类学多样性或单个成员的代谢潜能。这一区分对于绝经后女性尿路具有重要的临床意义，因为复发性尿路感染（rUTI）与复杂且持续存在的感染动态相关，其中包括多种细菌物种的共同参与。定植抵抗，即定居微生物群落阻止病原体建立定植的能力，越来越被认为主要归因于尿路微生物组内部的代谢相互作用，而非任何单一的定居物种。然而，现有方法，如分类学谱分析和经典差异丰度分析，只能部分描述此类相互作用的存在或维持。因此，决定病原体抵抗能力的群落层面代谢架构仍未得到充分阐明。为弥补这一空白，我们开发了PhenoRewire，这是一种基于网络的框架，利用非靶向代谢组学数据定量分析不同生物学状态之间代谢物协变关系的重构。我们将该框架应用于一种由诱导多能干细胞（iPSC）尿路上皮类器官衍生屏障与合成尿路微生物组群落共培养的模型，以模拟与绝经后女性复发性尿路感染相关的尿路微生物组—病原体动态，具体采用了两种研究策略。在感染模型中，临床分离的尿路病原体大肠埃希菌（Escherichia coli）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）与由加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）、卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）和阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis）组成的三成员尿路微生物组群落进行共培养。我们发现，大肠埃希菌驱动了代谢重组，而粪肠球菌则以不成比例的程度放大了这一过程。PhenoRewire解析了由粪肠球菌作为代谢促进者介导的6倍代谢网络扩增，揭示出一种由尿路微生物组与病原体共同形成的涌现性协变架构（1,781条边，而单独群落中为227条边），该架构无法由任一单独群落重现。此外，在一个由六种成员构成的尿路微生物组单菌株剔除实验中，我们发现，移除唯一的放线菌Winkia anitrata会导致网络显著崩溃（Louvain模块度由0.707降至0.038），从而确定其为该群落中唯一不可冗余的关键种。更广泛而言，这些结果表明，非靶向代谢组学协变网络分析可与尿路上皮宿主模型相结合，应用于定义明确的合成尿路微生物组，以阐明群落动态。该框架可作为一种模板，扩展至尿路微生物组之外，用于研究任何生态行为尚未得到充分阐明的复杂微生物群落。
微生物群落是动态且具有适应性的生态系统，其集体行为源于交叉喂养、竞争与合作等代谢相互作用，而非仅仅取决于分类学多样性或单个微生物的代谢潜能。这一区分对于绝经后尿路具有重要的临床意义，因为复发性尿路感染（rUTIs）与复杂且持续的感染动态相关，其中包括多种细菌的共同作用。定居微生物群落防止病原体建立定植的能力，即定植抵抗，越来越被认为源于尿路微生物组内部的代谢相互作用，而非任何单一的定居物种。然而，当前的方法，如分类学谱分析和经典的差异丰度分析，只能部分描述这类相互作用的存在或维持。因此，决定病原体抵抗能力的群落层面代谢架构仍未得到充分理解。为弥补这一空白，我们开发了PhenoRewire，这是一种基于网络的框架，利用非靶向代谢组学数据量化不同生物学状态之间代谢物协变关系的重构程度。我们采用诱导多能干细胞（iPSC）尿路上皮类器官来源的屏障模型，并将其与合成尿路微生物组群落进行共培养，将其作为与复发性尿路感染相关的尿路微生物组—病原体动态模型，并通过两种方法开展研究。在感染模型中，临床分离的尿路病原体大肠埃希菌（Escherichia coli）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）与一个由格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）、卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）和阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis）组成的三成员尿路微生物组群落进行共培养。在此，我们展示了大肠埃希菌如何驱动代谢重组，而粪肠球菌则以不成比例的程度放大了这一过程。PhenoRewire解析了由作为代谢促进者的粪肠球菌介导的6倍代谢网络扩增，揭示出一种由尿路微生物组与病原体共同形成的涌现性协变架构（1,781条边，而非227条边），且这一架构无法由任一群落单独重现。此外，在一个六成员尿路微生物组的单菌株剔除实验中，我们发现，移除唯一的放线菌菌株Winkia anitrata会导致网络显著崩溃（Louvain模块度由0.707降至0.038），从而鉴定出该菌为群落中唯一的非冗余关键种。更广泛而言，这些结果表明，非靶向代谢组学协变网络分析可与尿路上皮宿主模型结合，应用于定义明确的合成尿路微生物组，以阐明群落动态。该框架为超越尿路微生物组、研究任何生态行为尚未得到充分阐明的复杂微生物群落提供了一个可推广的范式。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.29.748013v1?rss=1
🏷️ 尿路微生物组 代谢物协变网络 复发性尿路感染 合成微生物组 定植抵抗 关键种