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背景：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）约占心力衰竭住院病例的一半，且目前缺乏能够改变疾病进程的治疗方法。自分泌运动因子（autotaxin，ENPP2）可生成溶血磷脂酸（LPA），后者是一种具有促纤维化和促炎作用的生物活性脂质。HFpEF患者循环中的溶血磷脂代谢是否发生改变，以及抑制自分泌运动因子能否改善已形成的实验性HFpEF表型，尚未得到验证。 方法：对HFpEF患者（n=210）和非心力衰竭对照者（n=27）的血浆进行非靶向质谱、LPA靶向质谱及九种分析物的多重免疫检测。雄性C57BL/6J小鼠接受高脂饮食加L-NAME（0.85 g/L）或普通饲料喂养5周；表型确认后，给予口服PF-8380（30 mg/kg/天）或溶媒处理10周。终点评估包括超声心动图、功能评估、重量学研究、尾套法血压测量、三色染色纤维化评估，以及对心脏和脾脏进行的流式细胞术分析。 结果：包括自分泌运动因子蛋白ENPP2在内的全部九种分析物，在HFpEF患者中的水平均高于对照者。HFpEF患者血浆中LPE O16:1、LPE O18:2、PS 38:4和PC 36:4;O水平升高，而SM 39:2;O3和PS 36:0水平降低。两种性别中LPA 20:0水平均升高3.5倍，而女性LPA 18:2水平降低。高脂饮食联合L-NAME可导致血压升高、左心室质量增加及等容舒张时间延长，同时射血分数保持正常。PF-8380降低了超声心动图所示的舒张功能障碍指标、纤维化面积、心肌细胞面积，以及心脏中CD11b+、CD64+、CD86+和Ly6G+细胞的比例，但未改变脂肪量或瘦体重。 结论：在已形成双重打击型HFpEF的雄性小鼠中，抑制自分泌运动因子可改善舒张功能指标，并减少纤维化、心肌肥大和心脏髓系细胞蓄积。人类数据表明，溶血磷脂组成发生了改变。总体而言，这些发现提示自分泌运动因子/LPA轴是一个具有可操作性的治疗靶点，并支持进一步评估自分泌运动因子抑制作为HFpEF管理中潜在疾病修饰策略的可行性。
背景：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）约占心力衰竭住院病例的一半，目前尚缺乏能够改变疾病进程的治疗方法。自分泌运动因子（autotaxin，ENPP2）可生成溶血磷脂酸（LPA），后者是一种具有促纤维化和促炎作用的生物活性脂质。目前尚未明确HFpEF中循环溶血磷脂代谢是否发生改变，也尚未验证抑制自分泌运动因子是否能够改善已建立的实验性HFpEF表型。
方法：对HFpEF患者（n=210）和非心力衰竭对照者（n=27）的血浆进行非靶向质谱、LPA靶向质谱及九种分析物多重免疫分析。雄性C57BL/6J小鼠分别接受高脂饮食联合L-NAME（0.85 g/L）或普通饲料喂养5周；确认表型后，给予口服PF-8380（30 mg/kg/天）或载体处理10周。观察终点包括超声心动图、功能评估、重量学分析、尾套法血压测定、三色染色纤维化评估，以及心脏和脾脏的流式细胞术分析。
结果：包括自分泌运动因子蛋白ENPP2在内的全部九种分析物，在HFpEF患者中均高于对照者。HFpEF患者血浆中LPE O16:1、LPE O18:2、PS 38:4和PC 36:4;O水平升高，而SM 39:2;O3和PS 36:0水平降低。两种性别的LPA 20:0水平均升高3.5倍，而女性的LPA 18:2水平降低。高脂饮食联合L-NAME可在射血分数保持不变的情况下升高血压、左心室质量和等容舒张时间。PF-8380降低了超声心动图所示的舒张功能障碍指标、纤维化面积、心肌细胞面积，以及心脏中CD11b+、CD64+、CD86+和Ly6G+细胞的频率，但未改变脂肪量或瘦体重。
结论：在已建立双重打击型HFpEF的雄性小鼠中，抑制自分泌运动因子可改善舒张功能指标，并减少纤维化、心肌肥大及心脏髓系细胞蓄积。人类研究数据表明，溶血磷脂组成发生了改变。总体而言，这些发现表明自分泌运动因子/LPA轴是一个可切实靶向的治疗靶点，并支持进一步评估自分泌运动因子抑制作为HFpEF管理中潜在疾病修饰策略的可行性。
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🏷️ 射血分数保留型心力衰竭 自分泌运动因子ENPP2 溶血磷脂酸LPA 心脏重构 心肌纤维化 PF-8380抑制剂