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淀粉样蛋白原纤维是高度有序的蛋白质聚集体，尽管其来源于结构多样的前体蛋白，却具有保守的交叉-{β}-折叠结构。越来越多的证据表明，不同淀粉样蛋白原纤维形成蛋白之间的相互作用可通过异源交叉成核调控聚集路径；然而，种子多晶型对交叉成核原纤维结构及其生物学性质的影响仍知之甚少。在本研究中，我们考察了两种结构不同的鸡蛋清溶菌酶（HEWL）多晶型——柔性原纤维（FFs）和刚性原纤维（RFs）——对天然人胰岛素的交叉成核作用。天然胰岛素在生理条件下保持稳定，仅在酸性条件下发生自发原纤维化。相比之下，两种HEWL多晶型均能在生理pH条件下高效诱导胰岛素聚集，绕过成核能垒。硫代黄素T荧光、圆二色光谱和透射电子显微镜分析显示，溶菌酶FFs模板化形成了胰岛素柔性原纤维（IFFs），而溶菌酶RFs则产生了胰岛素刚性原纤维（IRFs），表明亲本HEWL多晶型的结构特征在异源交叉成核过程中得以传递。我们在SH-SY5Y神经元细胞和CCF-STTG1星形胶质细胞中评估了所得胰岛素原纤维的毒性。IFFs表现出极低的细胞毒性，仅引起轻微的细胞形态变化；而IRFs则导致细胞活力适度下降，并伴随更为明显的细胞损伤。这些发现表明，HEWL原纤维的结构多态性决定了交叉成核形成的胰岛素原纤维的结构及其生物活性，凸显了淀粉样蛋白多态性在异源淀粉样蛋白传播中的重要决定作用，并提示其可作为设计功能性淀粉样蛋白基生物材料和蛋白质递送平台的潜在原理。
aramamoorthy{at}fsu.edu
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淀粉样蛋白原纤维是高度有序的蛋白质聚集体，其特征在于保守的交叉-β-折叠结构，尽管它们源自结构多样的前体蛋白。越来越多的证据表明，不同淀粉样蛋白之间的相互作用可通过异源交叉成核调节聚集途径；然而，种子多态性对交叉成核原纤维结构及其生物学性质的影响仍知之甚少。在本研究中，我们考察了两种结构不同的鸡蛋清溶菌酶（HEWL）多态体——柔性原纤维（FFs）和刚性原纤维（RFs）——对天然人胰岛素的交叉成核作用。天然胰岛素在生理条件下保持稳定，仅在酸性条件下发生自发原纤维化。相比之下，在生理 pH 条件下，两种 HEWL 多态体均能有效诱导胰岛素聚集，绕过成核屏障。硫黄素 T 荧光、圆二色谱和透射电子显微镜分析表明，溶菌酶 FFs 模板化形成了胰岛素柔性原纤维（IFFs），而溶菌酶 RFs 则产生了胰岛素刚性原纤维（IRFs），表明亲本 HEWL 多态体的结构特征在异源交叉成核过程中得以传播。我们在 SH-SY5Y 神经元细胞和 CCF-STTG1 星形胶质细胞中评估了所得胰岛素原纤维的毒性。IFFs 表现出最低的细胞毒性，仅引起轻微的细胞形态改变；而 IRFs 则导致细胞活力中度下降，并伴随更为显著的细胞损伤。这些发现表明，HEWL 原纤维的结构多态性决定了交叉成核形成的胰岛素原纤维的结构及生物活性，凸显了淀粉样蛋白多态性在异源淀粉样蛋白传播中的重要决定作用，并提示其可作为设计功能性淀粉样蛋白基生物材料和蛋白质递送平台的潜在原则。
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基金资助信息声明
美国国立卫生研究院，
https://ror.org/01cwqze88
DK132214
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发表于 2026 年 8 月 30 日。
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溶菌酶的淀粉样蛋白多态性决定胰岛素聚集的交叉成核
Sanjay Metkar，
Vijay Eerati，
Ayyalusamy Ramamoorthy
bioRxiv
2026.08.26.747312；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747312
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溶菌酶的淀粉样蛋白多态性决定胰岛素聚集的交叉成核
Sanjay Metkar，
Vijay Eerati，
Ayyalusamy Ramamoorthy
bioRxiv
2026.08.26.747312；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747312
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747312v1?rss=1
🏷️ 淀粉样蛋白聚集 交叉播种 蛋白质多态性 胰岛素原纤维 细胞毒性