- 5 次围观
深度学习加速了药物发现，但现有大多数模型均基于体外亲和力数据集进行训练，因此仍然脱离了功能性配体–蛋白质相互作用发生的细胞环境。这一局限阻碍了模型反映天然相互作用组的复杂性，以及刻画生物系统对分子扰动的响应。在此，我们提出 C-PLANK（Chemi-Proteome Language Attention NetworK，化学蛋白质组语言注意力网络），一种基于直接在活细胞中利用全功能化片段（fully functionalized fragment，FFF）化学蛋白质组学分析获得的片段–蛋白质相互作用进行训练的深度学习框架。C-PLANK 将理化性质嵌入与双线性注意力网络（bilinear attention network，BAN）相结合，同时对全局细胞环境和局部残基–原子相互作用进行建模，从而生成具有可解释性的相互作用指纹。特别地，C-PLANK 引入了细胞相互作用状态指数（Cellular Interaction State Index，CISI），这是一种系统层面的证据度量指标，用于将每个预测相互作用的生物学合理性置于全局细胞相互作用图景中进行评估。 在汇总自八项独立化学蛋白质组学研究的431个配体相互作用组中，无论采用随机评估还是冷蛋白评估设置，C-PLANK 均持续优于当前最先进的相互作用预测框架。推断得到的相互作用指纹与基于结构的结合口袋预测、共晶结构以及细胞结合位点注释所提供的正交证据相一致。C-PLANK 还能够推广至未见过的配体。在一项以细胞靶标为重点的发现研究中，C-PLANK 识别出一种此前未被发现的配体；随后，该配体被进一步开发为一种活性化学探针，并在细胞实验中表现为 SIRT3 激动剂。通过直接从细胞化学蛋白质组学数据中学习，C-PLANK 超越了孤立的相互作用预测，转向细胞相互作用状态建模，为未来药物发现中的数字孪生框架奠定了计算基础。
深度学习推动了药物发现的发展，但现有大多数模型均基于体外亲和力数据集进行训练，因此仍然脱离了功能性配体–蛋白质相互作用发生的细胞环境。这一局限削弱了模型反映天然相互作用组复杂性以及刻画分子扰动所引发的生物学响应的能力。在此，我们介绍 C-PLANK（Chemi-Proteome Language Attention NetworK，化学蛋白质组语言注意力网络），这是一种基于全功能化片段（fully functionalized fragment，FFF）化学蛋白质组学，在活细胞中直接获取的片段–蛋白质相互作用数据上训练的深度学习框架。C-PLANK 将理化性质嵌入与双线性注意力网络（bilinear attention network，BAN）相结合，同时建模全局细胞环境与局部残基–原子相互作用，从而生成具有可解释性的相互作用指纹。特别地，C-PLANK 引入了细胞相互作用状态指数（Cellular Interaction State Index，CISI），这是一种系统层面的证据度量指标，用于结合全局细胞相互作用图景，对每个预测相互作用的生物学合理性进行情境化评估。在汇集自八项独立化学蛋白质组学研究的 431 个配体相互作用组中，无论在随机评估设置还是冷蛋白质评估设置下，C-PLANK 均持续优于当前最先进的相互作用预测框架。其推断出的相互作用指纹与基于结构的口袋预测、共晶体结构以及细胞结合位点注释所提供的正交证据相一致。C-PLANK 还能够推广至未见过的配体。在一项以细胞靶点为重点的发现研究中，C-PLANK 识别出一种此前未被发现的配体；该配体随后被进一步开发为一种活性化学探针，并在细胞实验中表现为 SIRT3 激动剂。通过直接从细胞化学蛋白质组学中学习，C-PLANK 超越了孤立的相互作用预测，迈向细胞相互作用状态建模，为未来药物发现中的数字孪生框架奠定了计算基础。
感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的相关信息。
注意：要求提供您的电子邮箱地址，仅用于确认您是本文的发送者。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747036v1?rss=1
🏷️ 化学蛋白质组学 深度学习 配体-蛋白质相互作用 结合位点预测 药物发现