- 21 次围观
连接子化学与构象是决定PROTAC活性的核心因素，影响三元复合物几何构型、协同性、靶蛋白赖氨酸的呈递以及细胞通透性。现有连接子生成器通常缺乏对连接子柔性的显式控制，需要预先设定连接位点和连接子长度，或生成需要进行大量几何校正的结构，从而限制了其在实际PROTAC设计中的实用性。在此，我们提出FlexiTAC——一种贝叶斯流网络，可根据诱饵分子和E3连接酶配体的结构环境，联合生成连接子原子类型及其坐标。我们还构建了PROTAC-3D，这是一个经过质量控制、包含63,554个组分解析PROTAC结构的数据集，用于模型训练；同时构建了PROTAC-Bench，其评估内容涵盖分子质量、片段保留、几何保真度、构象稳定性、片段感知能力、结构再发现能力和采样效率。与最佳三维基线模型相比，FlexiTAC将有效性提高了12.0%–12.7%，并取得了最高的PoseBusters通过率（79.5%–80.0%）。一种可微分引导模块能够在无需重新训练生成器的情况下，使生成的连接子沿由构象系综推导出的刚性轴发生偏移。计算机模拟案例研究进一步表明，该模型能够接收源自晶体结构、重新对接或预测得到的结构输入。总体而言，FlexiTAC、PROTAC-3D和PROTAC-Bench共同建立了一个集成且可复现的数据驱动PROTAC连接子设计框架，将可控的结构条件生成与标准化训练数据及评估方案相结合。该框架拓展了计算探索可及的连接子化学与构象空间，为未来的方法学开发奠定了基础，并支持系统生成具有可调构象柔性的结构条件连接子设计。
连接子化学性质与构象是决定PROTAC活性的核心因素，影响三元复合物几何构型、协同性、靶标赖氨酸的呈递以及细胞通透性。现有的连接子生成器通常缺乏对连接子柔性的显式控制，需要预先设定连接位点和连接子长度，或生成需要大量几何校正的结构，从而限制了其在实际PROTAC设计中的应用价值。在此，我们提出FlexiTAC，这是一种贝叶斯流网络，可根据靶蛋白配体和E3连接酶配体的结构环境联合生成连接子原子类型及其坐标。我们还构建了PROTAC-3D——一个经过质量控制、包含63,554个组分解析PROTAC结构的数据集，用于模型训练；并建立了PROTAC-Bench，其评估内容涵盖分子质量、片段保留、几何保真度、构象稳定性、片段感知能力、结构再发现能力和采样效率。与最佳的三维基线模型相比，FlexiTAC将有效性提高了12.0%–12.7%，并取得了79.5%–80.0%的最高PoseBusters通过率。一个可微分引导模块能够在无需重新训练生成器的情况下，使生成的连接子沿由构象集合推导出的刚性轴发生偏移。计算机模拟案例研究进一步表明，该模型能够接受源自晶体结构、重新对接或预测得到的结构输入。总体而言，FlexiTAC、PROTAC-3D和PROTAC-Bench共同建立了一个集成且可复现的、用于数据驱动PROTAC连接子设计的框架，将可控的结构条件生成与标准化训练数据及评估方案相结合。该框架拓展了可供计算探索的连接子化学与构象空间，为未来的方法开发奠定了基础，并能够系统地产生具有可调构象柔性的结构条件连接子设计。
感谢您有兴趣传播bioRxiv的相关信息。
注意：请求提供您的电子邮箱地址仅用于确认您是本文的发送者。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747172v1?rss=1
🏷️ PROTAC连接子设计 贝叶斯流网络 三元复合物建模 结构条件生成 药物设计 计算结构生物学