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胸主动脉瘤和夹层（TAAD）是一种危及生命的疾病，其特征包括进行性中膜退变、机械完整性受损以及细胞外基质（ECM）降解。然而，迄今尚无药物治疗被证实能够阻止动脉瘤进展或预防夹层和破裂。血管平滑肌细胞（VSMCs）通过感知并重塑周围的ECM，对维持中膜结构至关重要；然而，异常ECM力学特性如何传递至核内转录程序，进而破坏主动脉壁基质稳态，其机制仍未得到充分阐明。对赖氨酰氧化酶（LOX）缺失和β-氨基丙腈（BAPN）诱导的TAAD模型进行整合转录组学筛选，鉴定出残遗样家族成员4（VGLL4）这一TAAD的机械敏感性转录调节因子。VGLL4在VSMCs中富集，并在TAAD患者及BAPN诱导的TAAD小鼠主动脉中显著升高。VSMC特异性敲除Vgll4可保护小鼠免受BAPN诱导的主动脉扩张、夹层、与破裂相关的死亡、血管硬化、ECM降解及中膜破坏。机制上，病理性基质重塑和机械应力诱导VSMCs中VGLL4的表达；VGLL4在其中与特异性蛋白1（SP1）协同，激活Wisp1转录。在体内，VSMC富集的Wnt诱导信号通路蛋白1（WISP1）过表达加剧了TAAD进展，而Wisp1敲低则可抵抗BAPN诱导的TAAD，并减轻由VGLL4过表达驱动的严重主动脉表型。分泌型WISP1通过其C端结构域与金属蛋白酶组织抑制剂3（TIMP3）结合，削弱TIMP3介导的对MMP9的抑制作用，从而增强MMP9的蛋白水解活性并加速ECM降解。与此一致，体内Wisp1敲低可保护小鼠免受BAPN诱导的TAAD。综上，这些发现揭示了VGLL4-WISP1-TIMP3/MMP9轴，该通路将病理性ECM力学特性与VSMCs中的核内转录激活及蛋白酶依赖性基质降解相耦联。该通路促进中膜结构衰竭、主动脉机械稳定性丧失以及TAAD进展，提示WISP1可能是维持主动脉壁基质稳态的潜在治疗靶点。
胸主动脉瘤和夹层（TAAD）是一种危及生命的疾病，其特征包括进行性中膜退变、机械完整性受损以及细胞外基质（ECM）降解。然而，迄今尚无药物治疗被证实能够阻止动脉瘤进展，或预防夹层及破裂。血管平滑肌细胞（VSMC）通过感知并重塑周围的ECM，对于维持中膜结构至关重要；然而，异常的ECM力学特性如何传递至核内转录程序，并破坏主动脉壁基质稳态，其机制尚未得到充分阐明。对赖氨酰氧化酶（LOX）缺失和β-氨基丙腈（BAPN）诱导的TAAD模型进行整合转录组学筛选，鉴定出残存样家族成员4（VGLL4）这一TAAD的机械敏感性转录调控因子。VGLL4在VSMC中富集，并在TAAD患者及BAPN诱导的TAAD小鼠主动脉中显著升高。VSMC特异性敲除Vgll4可保护小鼠免受BAPN诱导的主动脉扩张、夹层、与破裂相关的死亡、血管硬化、ECM降解及中膜破坏。机制上，病理性基质重塑和机械应力诱导VSMC中VGLL4的表达；在VSMC中，VGLL4与特异性蛋白1（SP1）协同激活Wisp1转录。体内VSMC富集性Wnt诱导型信号通路蛋白1（WISP1）过表达加剧了TAAD进展，而Wisp1敲低则可抵御BAPN诱导的TAAD，并减轻VGLL4过表达所驱动的严重主动脉表型。分泌型WISP1通过其C端结构域与金属蛋白酶组织抑制因子3（TIMP3）结合，削弱TIMP3介导的MMP9抑制作用，从而增强MMP9的蛋白水解活性并加速ECM降解。与此一致，体内Wisp1敲低可保护小鼠免受BAPN诱导的TAAD。综上，这些研究结果揭示了VGLL4-WISP1-TIMP3/MMP9轴，该轴将病理性ECM力学特性与VSMC中的核内转录激活及依赖蛋白酶的基质降解相联系。该通路促进中膜结构衰竭、主动脉机械稳定性丧失及TAAD进展，提示WISP1可能是维持主动脉壁基质稳态的潜在治疗靶点。
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🏷️ 胸主动脉瘤和夹层 血管平滑肌细胞 VGLL4-WISP1信号轴 细胞外基质降解 TIMP3/MMP9失衡