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肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种致死性神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元功能进行性障碍和丧失。尽管运动神经元变性最终导致瘫痪，但神经元功能障碍可能早于细胞死亡较长时间出现，这提示易受损神经元会启动应激适应性程序，使其能够在功能受损的情况下维持存活。细胞衰老是此类持续性应激反应之一，且越来越多的研究表明，其参与了包括与TDP-43病理相关疾病在内的神经退行性疾病。在本研究中，我们探讨了ALS易受损运动神经元中是否存在衰老相关分子状态，以及这些状态是否因解剖区域和磷酸化TDP-43（pTDP-43）病理的不同而存在差异。 我们从美国退伍军人事务部生物样本库脑库获取了ALS患者的死后初级运动皮质、颈段脊髓和腰段脊髓样本；这些患者根据pTDP-43状态分为pTDP-43阳性组和pTDP-43阴性组，并纳入非ALS对照。研究结合靶向整体转录组分析与针对单个运动神经元的GeoMx数字空间分析，在保留解剖学背景的同时，刻画与疾病、脑区及病理状态相关的分子表型。在ALS病例中，我们发现细胞周期调控、RNA加工、线粒体功能、蛋白质稳态、炎症和突触信号传导等相关通路发生改变。这些特征因解剖区域和pTDP-43状态而异，表明ALS病理所引发的分子反应具有显著异质性。尽管存在上述差异，两个ALS组均表现出与细胞衰老相关的趋同蛋白质组学和转录组学特征。 这些发现鉴定出ALS易受损神经元群体中的衰老相关分子状态，并支持这样一种模型：持续性应激适应可能使神经元得以存活，但同时促成进行性细胞功能障碍。这项具有空间分辨率的分析将神经元表型与解剖学及病理学背景联系起来，并支持进一步评估衰老相关通路是否可作为ALS的治疗脆弱性靶点。
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种致死性神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元进行性功能障碍及丧失。尽管运动神经元变性最终导致瘫痪，但神经元功能障碍可能在细胞死亡前持续较长时间，这提示易受损神经元会启动应激适应性程序，使其能够在功能受损的情况下维持存活。细胞衰老是此类持续性应激反应之一，越来越多的研究表明，其参与了包括TDP-43病理相关疾病在内的神经退行性疾病。我们在本研究中探讨了ALS中易受损运动神经元内是否存在衰老相关分子状态，以及这些状态是否因解剖区域和磷酸化TDP-43（pTDP-43）病理的不同而存在差异。我们从美国退伍军人事务部生物样本库脑库获取了ALS患者的死后初级运动皮质、颈段脊髓和腰段脊髓组织样本；这些患者被分为pTDP-43阳性或pTDP-43阴性，同时纳入非ALS对照组。我们将靶向整体转录组分析与单个运动神经元的GeoMx数字空间分析相结合，在保留解剖学背景的同时，刻画与疾病、区域及病理相关的分子表型。在ALS病例中，我们发现细胞周期调控、RNA加工、线粒体功能、蛋白质稳态、炎症和突触信号传导相关通路均发生改变。这些特征随解剖区域和pTDP-43状态而变化，表明ALS病理所引发的分子反应具有显著异质性。尽管存在上述差异，两个ALS组均表现出与细胞衰老相关的趋同蛋白质组学和转录组学特征。这些发现揭示了ALS易受损神经元群体中的衰老相关分子状态，并支持这样一种模型：持续性应激适应可能使神经元得以存活，但同时促成进行性细胞功能障碍。本研究的空间分辨分析将神经元表型与解剖学和病理学背景联系起来，并支持进一步评估衰老相关通路作为ALS治疗脆弱性的可能性。
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🏷️ 肌萎缩侧索硬化症 TDP-43病理 运动神经元 细胞衰老 空间转录组学 分子表型