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单细胞技术使得将疾病风险变异与特定细胞状态背景下的基因调控效应联系起来成为可能。然而，大多数所谓的“单细胞 eQTL”研究采用“伪汇总”（pseudobulking）策略来识别表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL），从而掩盖了疾病等位基因细微的动态调控效应。在此，我们提出 Dynema（单细胞中的动态 eQTL 定位；Dynamic eQTL mapping in single cells），用于在真正的单细胞分辨率下，快速且准确地进行全基因组范围内依赖于细胞状态和独立于细胞状态的 eQTL 效应定位。为识别 eQTL，Dynema 采用带有聚类稳健方差估计量（cluster robust variance estimators，CRVEs）的泊松模型，以校正来自同一个体的单细胞表达谱之间的相关性。与其他常用方法相比，Dynema 能够实现统计校准，并可在合理的时间范围内扩展至大型单细胞数据集的全基因组分析。我们将 Dynema 应用于两个相互独立的 T 细胞数据集，并鉴定出具有可重复性的细胞状态依赖性 eQTL 效应。其中，一些细胞状态依赖性 eQTL 会被伪汇总方法遗漏，而许多其他细胞状态依赖性 eQTL 在条件上独立于主导 eQTL 效应。我们证明，TSPAN32 及其他自身免疫性疾病相关位点与细胞状态依赖性 eQTL 发生共定位。在单细胞分辨率下定位依赖于细胞状态的 eQTL，有助于明确复杂疾病等位基因的分子效应。
单细胞技术使研究人员能够将疾病风险变异与特定细胞状态背景下的基因调控效应联系起来。然而，大多数所谓的“单细胞 eQTL”研究采用“伪汇总”（pseudobulking）策略来鉴定表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL），因而掩盖了疾病等位基因微妙的动态调控效应。在此，我们提出 Dynema（Dynamic eQTL mapping in single cells，单细胞动态 eQTL 定位），用于在真正的单细胞分辨率下，快速且准确地进行全基因组、依赖于细胞状态及独立于细胞状态的 eQTL 效应定位。为鉴定 eQTL，Dynema 采用带有聚类稳健方差估计量（cluster robust variance estimators，CRVEs）的泊松模型，以考虑来自同一受试者的单细胞表达谱之间的相关性。与其他常用方法相比，Dynema 能够实现统计校准，并可在合理的时间范围内扩展至大型单细胞数据集的全基因组分析。我们将 Dynema 应用于两个相互独立的 T 细胞数据集，鉴定出具有可重复性的细胞状态依赖性 eQTL 效应。一些细胞状态依赖性 eQTL 会被伪汇总方法遗漏，而许多其他 eQTL 则与主导 eQTL 效应条件独立。我们发现，TSPAN32 及其他自身免疫性疾病相关位点与细胞状态依赖性 eQTL 共定位。在单细胞分辨率下定位依赖于细胞背景的 eQTL，有助于界定复杂疾病等位基因的分子效应。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747138v1?rss=1
🏷️ 单细胞eQTL 细胞状态依赖性调控 全基因组关联分析 泊松模型 单细胞转录组学