正常人类细胞体细胞突变率与突变特征的综合图谱

在人类一生中，正常细胞会不断累积体细胞突变，导致细胞表型发生差异，并促成体细胞进化，其结果涵盖从适应性免疫系统形成到癌症发生的广泛过程。为加深对人体内体细胞进化的理解，我们报告了53种正常细胞类型的突变率及突变特征。大多数细胞类型均显示出突变随时间线性累积的证据：单碱基替换突变率从精原细胞和精子中的约每年每二倍体基因组3.5个，至有丝分裂后神经元中的约每年20个、具有有丝分裂活性的结直肠上皮细胞中的约每年50个、肾近端小管细胞和肝细胞中的约每年60个；暴露于阳光的皮肤表皮细胞中则达到每年数百个，其余细胞类型为每年10～50个。 某些细胞类型，包括皮肤表皮细胞、心肌细胞、膀胱尿路上皮细胞、肾近端小管细胞和肝细胞，其突变负荷相对于随年龄线性变化的趋势表现出显著变异，表明还存在个体间存在差异并可调节突变累积的其他因素，其中包括外源性致突变物暴露。至少存在18种单碱基替换突变特征和9种小片段插入与缺失突变特征；其中一些存在于所有细胞类型，一些存在于部分细胞类型，另一些则仅存在于单一细胞类型。已知的外源性致突变物暴露和内源性突变过程可以解释部分突变特征，但许多突变特征的来源及其潜在机制仍不明确。这项关于突变发生的综合性调查为理解健康与疾病状态下人类细胞群体的体细胞进化奠定了基础。

在整个生命周期中，正常人体细胞会不断累积体细胞突变，导致细胞表型发生差异，并促成体细胞进化，其结果涵盖从适应性免疫系统形成到癌症发生等多种过程。为加深对人体内体细胞进化的理解，我们报告了53种正常细胞类型的突变率和突变特征。大多数细胞类型均显示出突变随时间线性累积的证据：单碱基替换突变率从精原细胞和精子中的约3.5个/年/二倍体基因组，到有丝分裂后神经元中的约20个/年、具有有丝分裂活性的结直肠上皮细胞中的约50个/年、肾近端小管细胞和肝细胞中的约60个/年不等；暴露于阳光的皮肤表皮细胞中每年可达数百个，其余细胞类型则为每年10～50个。某些细胞类型，包括皮肤表皮细胞、心肌细胞、膀胱尿路上皮细胞、肾近端小管细胞和肝细胞，其突变负荷围绕年龄相关线性趋势表现出显著变异，表明还存在因个体而异并调节突变累积的其他因素，其中包括外源性致突变物暴露。至少存在18种单碱基替换突变特征和9种小片段插入与缺失突变特征，其中一些存在于所有细胞类型，一些仅存在于部分细胞类型，另一些则仅存在于单一细胞类型。已知的外源性致突变物暴露和内源性突变过程可以解释部分突变特征，但许多突变特征的来源及其背后的机制仍不明确。这项关于致突变过程的全面调查为理解健康与疾病状态下人体细胞群体的体细胞进化奠定了基础。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747772v1?rss=1

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