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非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）是老年人急性视神经相关视力丧失的首要病因，但目前尚无疾病修饰治疗。尽管缺血是NAION的特征性表现，既往针对血管供血不足或非特异性氧化应激的治疗尝试均未能阻止视网膜神经节细胞（RGC）的不可逆性变性，这凸显出缺血性损伤与永久性轴突功能衰竭之间尚未解决的机制性鸿沟。在本研究中，我们确定脂质过氧化是NAION神经变性的重要驱动因素。对人类NAION视网膜的分析以及经严格验证的小鼠模型研究表明，缺血性损伤后视网膜内磷脂过氧化显著激活。RGC特异性过表达谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）——目前已知唯一能够直接解毒生物膜内磷脂氢过氧化物的酶——可显著保护RGC存活、轴突完整性及视觉功能。我们进一步证实，线粒体靶向GPX4能够提供更优异的保护作用，提示线粒体可能是NAION中脂质过氧化驱动脆弱性的关键所在。借助实时多参数体内成像技术，直接评估轴突代谢与功能，我们证实RGC特异性GPX4过表达可强效恢复轴突和视网膜线粒体的丰度，改善ATP生物能状态，并抑制视神经缺血后的超氧化物应激。线粒体靶向GPX4的表达还可进一步恢复轴突运输以及向中枢视觉靶点的离视网膜投射，从而维持视觉通路的连接性。值得注意的是，依布硒啉（Ebselen）同样能够重现这些神经保护作用；依布硒啉是一种已接受临床测试的GPX模拟剂，这表明脂质过氧化物解毒是一种具有转化潜力并经成像验证的治疗策略。综上，本研究确立了缺血诱导的脂质过氧化是NAION神经变性的关键驱动因素，并鉴定GPX4为决定视网膜神经节细胞韧性的重要分子。
非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）是老年人急性视神经相关视力丧失的首要原因，但目前尚无疾病修饰性治疗。尽管缺血是NAION的标志性特征，既往针对血管供血不足或非特异性氧化应激的治疗尝试均未能阻止视网膜神经节细胞（RGC）不可逆性变性，这凸显了缺血性损伤与永久性轴突功能衰竭之间尚未解决的机制性鸿沟。在本研究中，我们发现脂质过氧化是NAION神经变性的一个重要驱动因素。对人NAION视网膜的分析，结合经严格验证的小鼠模型研究显示，缺血性损伤后视网膜内磷脂过氧化显著激活。RGC特异性过表达谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）——目前已知唯一能够直接解毒生物膜内磷脂氢过氧化物的酶——可显著保护RGC存活、轴突完整性及视觉功能。我们进一步证明，线粒体靶向GPX4能够提供更优的保护作用，提示线粒体可能是NAION中脂质过氧化驱动易损性的关键位点。借助实时多参数体内成像技术，直接评估轴突代谢与功能，我们证明RGC特异性过表达GPX4能够显著恢复轴突及视网膜线粒体的数量，改善ATP生物能量学，并抑制视神经缺血后的超氧化物应激。线粒体靶向GPX4的表达还可进一步恢复轴突运输以及投射至中枢视觉靶区的视网膜传出通路，从而稳定视觉通路的连接。值得注意的是，依布硒（Ebselen）这一已完成临床测试的GPX模拟剂同样能够重现上述神经保护作用，表明脂质过氧化物解毒是一种具有转化潜力且经成像验证的治疗策略。总体而言，本研究确立了缺血诱导的脂质过氧化是NAION神经变性的关键驱动因素，并确定GPX4是决定视网膜神经节细胞适应性的重要分子。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747113v1?rss=1
🏷️ 非动脉炎性前部缺血性视神经病变 GPX4 脂质过氧化 视网膜神经节细胞 线粒体靶向神经保护 依布硒啉