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适配体是结构化核酸配体，可通过系统进化配体指数富集（Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment，SELEX）过程的多种变体获得，具有高亲和力和高特异性的分子识别能力。然而，SELEX常常会富集某些序列，但这些序列可能缺乏有效的结合能力。我们提出一种称为粗糙度综合指数（Ruggedness Composite Index，RCI）的度量指标及其计算方法，用于区分具备结合能力的（“活性”）适配体与结合能力弱或不具备结合能力的（“非活性”）适配体。对于给定的一组适配体，RCI综合考虑其片段化程度（景观划分）、盆地熵（亚稳态分布）、累积密度不规则性（非均匀占据）以及结构-能量相关长度（结构-能量耦合尺度）等信息。我们利用跨越六个数据集的多尺度水平集框架，检验二级结构折叠能量景观的拓扑特征能否区分活性与非活性适配体。活性适配体表现出较低的RCI值，并占据更加平滑、呈漏斗状的构象空间；而非活性适配体则表现出较高的RCI值，反映出其景观具有更高程度的碎片化和更高的熵。相比之下，最低自由能等经典热力学特征对活性与非活性适配体的区分能力有限。在所有数据集中，表现出非单调富集但缺乏特异性的序列均显示出升高的粗糙度，表明景观拓扑能够预测非特异性富集。这些结果表明，折叠景观的组织特征可作为预测适配体活性的指标，并确立了RCI这一简单且具有机制可解释性的度量方法，有助于改进候选序列的优先级排序，尤其适用于治疗性适配体的发现。
适配体是一类结构化核酸配体，通过SELEX（指数富集配体的系统进化，Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment）过程的各种变体产生，能够实现高亲和力、高特异性的分子识别。然而，SELEX往往会筛选出虽能富集但可能缺乏结合效能的序列。我们提出了一种称为崎岖度综合指数（Ruggedness Composite Index，RCI）的度量指标及其计算方法，可用于区分具有结合能力的（“活性”）适配体与结合较弱或不结合的（“非活性”）适配体。对于一组适配体，RCI综合考察其碎片化程度（景观分区）、盆地熵（亚稳态分布）、累积密度不规则性（非均匀占据）以及结构—能量相关长度（结构—能量耦合尺度）等信息。我们利用跨越六个数据集的多尺度等值集框架，检验二级结构折叠能量景观拓扑是否能够区分活性与非活性适配体。活性适配体表现出较低的RCI值，并占据更加平滑、呈漏斗状的构象空间；相比之下，非活性适配体表现出较高的RCI值，反映出其景观具有更高程度的碎片化和更高的熵。与此相反，最低自由能等经典热力学特征在区分活性与非活性适配体方面的能力有限。在所有数据集中，表现出非单调富集但缺乏特异性的序列均呈现出较高的崎岖度，表明景观拓扑能够预测非特异性富集。这些结果表明，折叠景观的组织方式可作为预测适配体活性的指标，并确立了RCI作为一种简单且具有机制可解释性的度量方法，有助于改进候选序列的优先级排序，尤其适用于治疗性适配体的发现。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747184v1?rss=1
🏷️ 适配体 自由能景观 粗糙度综合指数 SELEX筛选 RNA二级结构折叠 活性预测