深度表型分析与多组学分析揭示了唐氏综合征精细三体小鼠模型中全系统性的代谢失调

21三体或唐氏综合征（Down syndrome，DS）在整个生命周期内影响多个器官系统。额外染色体的存在，以及由基因三拷贝引起的基因组剂量失衡，共同促成了DS的表型。在众多DS小鼠模型中，只有少数属于非整倍体模型，并携带一条能够自由分离的额外染色体。我们此前发现，非整倍体Ts65Dn小鼠表现出与DS代谢特征一致的代谢缺陷。然而，Ts65Dn小鼠的基因型—表型关系较为复杂，因为其三拷贝基因中包含与人类21号染色体（Hsa21）无关的基因。为解决这一问题，我们采用了经过改良的Ts66Yah模型，其中Ts65Dn中的额外三拷贝基因已被移除。深度表型分析和多组学分析显示，Ts66Yah小鼠会出现显著且广泛的代谢紊乱。尽管在体重增加、体温、脂质和脂蛋白谱、肝损伤以及脂肪组织纤维化方面存在性别二态性，但雄性和雌性Ts66Yah小鼠均表现出共同的表型，包括显著的葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗、内脏脂肪线粒体呼吸能力降低、血清炎症细胞因子谱改变，以及血清和肝脏代谢组失调。全组织转录组还揭示了免疫激活、代谢过程和细胞呼吸受扰、细胞因子信号传导改变、氧化应激增强以及细胞外基质重塑等特征。这些组织间的综合变化对代谢稳态造成的破坏，在Ts66Yah小鼠中较Ts65Dn小鼠更为严重。包括葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、组织纤维化和氧化应激在内的多种表型，还会受到致肥胖饮食的进一步加剧。这些基础数据确立了Ts66Yah作为一种有价值的参照模型，可用于机制性研究和比较研究，以探讨DS中的代谢功能障碍。

21三体或唐氏综合征（Down syndrome，DS）在整个生命周期内均可累及多个器官系统。额外染色体的存在，以及三拷贝基因所导致的基因组剂量失衡，共同促成了DS的表型。在DS小鼠模型中，具有可自由分离的额外染色体、因而呈非整倍体的模型较少。我们此前发现，非整倍体Ts65Dn小鼠表现出与DS代谢特征一致的代谢缺陷。然而，Ts65Dn小鼠的基因型—表型关系因其携带了与人类21号染色体（Hsa21）无关的三拷贝基因而变得复杂。为解决这一问题，我们采用了改良模型Ts66Yah，其中已去除了Ts65Dn中的额外三拷贝基因。深度表型分析和多组学分析显示，Ts66Yah小鼠会出现明显且广泛的代谢紊乱。尽管雄性和雌性小鼠在体重增加、体温、脂质及脂蛋白谱、肝损伤和脂肪组织纤维化方面存在性别二态性，但两种性别的Ts66Yah小鼠均具有共同表型，包括显著的葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗、内脏脂肪线粒体呼吸能力降低、血清炎性细胞因子谱改变，以及血清和肝脏代谢组失调。全组织转录组还揭示出免疫激活、代谢过程和细胞呼吸受扰、细胞因子信号传导改变、氧化应激增强以及细胞外基质重塑等特征。这些跨组织的综合性变化对代谢稳态造成的破坏，在Ts66Yah小鼠中较Ts65Dn小鼠更为严重。包括葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、组织纤维化和氧化应激在内的多种表型，还会受到致肥胖饮食的进一步加剧。这些基础数据确立了Ts66Yah作为研究DS代谢功能障碍机制及开展比较研究的有价值参考模型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747201v1?rss=1

🏷️ 唐氏综合征 三体小鼠模型 代谢紊乱 多组学分析 胰岛素抵抗 深度表型分析