嵌合诱导协同性拓展真核基因调控的设计空间

真核生物转录的预测性工程受到信号感知、DNA结合、转录因子（TF）丰度与启动子输出之间耦合的限制。在此，我们建立了嵌合诱导协同性（chimeric induced cooperativity，CIC）架构：这是一种模块化架构，将LBD、DBD和AD功能彼此分离，并将其与具有可调基础输出和最大输出的启动子相连接。通过重组模块参数，可以预测新的CIC-TF配置，并在构建之前指导设计。配体诱导的协同性能够降低基础状态下的DNA占据率，同时提高诱导状态下的占据率；有效的DBD并非仅依赖结合强度，而是将较低的OFF状态活性与较强的ON状态启动子占据相结合。合成启动子可独立调控占据率增益和输出范围。相同的框架还可扩展至转录抑制，并可通过在哺乳动物细胞中进行有限测量而重新校准。在酵母中，CIC-12在12种正交传感器上实现了平均298倍的诱导倍数；更早构建的CIC-10底盘则支持了一个包含8个基因的维生素B5生物合成途径的模型指导优化。CIC为真核转录调控建立了一个可编程、由模型指导的设计空间。

真核转录的预测性工程受到信号感知、DNA结合、转录因子丰度与启动子输出之间耦合的限制。在此，我们建立了嵌合诱导协同性（chimeric induced cooperativity，CIC）架构：这是一种模块化体系，将LBD、DBD和AD功能彼此分离，并将其连接至具有可调基础输出和最大输出的启动子。通过重组模块参数，可以预测新的CIC-TF构型，并在构建之前指导设计。配体诱导的协同性可降低基础状态下的DNA占据率，同时提高诱导状态下的占据率；有效的DBD并非仅依赖结合强度，而是将较低的OFF状态活性与较强的ON状态启动子占据相结合。合成启动子能够独立调控占据率增益和输出范围。同一框架还可扩展至阻遏调控，并能够在哺乳动物细胞中利用有限的测量结果进行重新校准。在酵母中，CIC-12在12种正交传感器中实现了平均298倍的诱导倍数；更早期的CIC-10底盘则支持了一个包含八个基因的维生素B5生物合成途径的模型指导优化。CIC为真核转录调控建立了一个可编程、由模型指导的设计空间。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747696v1?rss=1

🏷️ 真核基因调控 合成生物学 转录因子工程 嵌合诱导协同性 合成启动子 模型指导设计