标签噪声限制了TCR-pMHC特异性预测：通过基于AlphaFold3的结构建模与数据去噪提升性能

T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）分子所呈递肽段的结合是T细胞活化的关键步骤，也是适应性免疫的基础。因此，预测这种特异性对于开发有效的基于TCR的免疫疗法和疫苗至关重要。尽管具有重要的临床意义，但对于此前未见过的肽段，TCR-pMHC特异性的预测仍是一个悬而未决的问题；在这一情境下，迄今为止，结构建模是唯一显示出一定预测能力的策略。在本研究中，我们发现，这种有限的性能在很大程度上是由用于训练和评估这些方法的数据中的标签噪声所驱动的，而这一影响迄今为止尚未得到充分研究。我们采用基于AlphaFold3、并针对TCR-pMHC结构建模进行适配的流程，实现了当前最先进的特异性预测性能，优于基于AlphaFold2.3的方法和基于序列的方法，其表现与领先的Immrep2025竞赛提交方法相当。将该流程与一种基于聚类的去噪算法相结合后，我们证明，从一个大规模特异性数据集中移除错误标注的数据点，可使结合者排序准确率相较于完整数据集提高70%以上。总体而言，这些结果凸显了标签噪声是限制该领域任何方法可达到性能的主要因素，并表明，将结构建模与标签去噪相结合能够显著提升TCR-pMHC特异性的预测能力，使这类方法成为当前基于序列方法的有吸引力的补充，可用于优化TCR靶标的选择。

T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）分子所呈递肽段的结合，是T细胞活化的关键步骤，也是适应性免疫的基础。因此，预测这种特异性对于开发有效的基于TCR的免疫疗法和疫苗至关重要。尽管具有重要的临床意义，但对于此前未见过的肽段，TCR-pMHC特异性的预测仍是一个悬而未决的问题；在这一情境下，迄今为止，结构建模是唯一显示出一定预测能力的策略。在本研究中，我们发现，这种有限的性能在很大程度上源于用于训练和评估这些方法的数据中存在的标签噪声，而这一影响迄今为止尚未得到充分探究。我们构建了一套基于AlphaFold3并针对TCR-pMHC结构建模进行适配的流程，实现了当前最先进的特异性预测性能，优于基于AlphaFold2.3的方法和基于序列的方法，其表现与领先的Immrep2025竞赛参赛方案相当。将该流程与一种基于聚类的去噪算法相结合后，我们发现，从一个大型特异性数据集中移除错误标注的数据点，可使结合子排序准确率相较于完整数据集提高70%以上。总体而言，这些结果表明，标签噪声是限制该领域任何方法所能达到性能的主要因素，并显示，将结构建模与标签去噪相结合能够显著提升TCR-pMHC特异性的预测能力，使此类方法成为当前基于序列的方法的有吸引力的补充，可用于进一步优化TCR靶标选择。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746957v1?rss=1

🏷️ TCR-pMHC特异性预测 AlphaFold3结构建模 标签噪声 数据去噪 T细胞免疫疗法