GPR119识别内源性脂质及选择性偶联G蛋白的结构基础

G蛋白偶联受体（GPCRs）通常可与多种细胞内信号转导蛋白结合，但内源性配体影响G蛋白选择性的结构基础仍知之甚少。GPR119是一种脂质激活型受体，表达于胰腺β细胞和肠内分泌L细胞中，可调节葡萄糖依赖性胰岛素和肠促胰素的分泌，因此成为代谢性疾病治疗中颇具前景的靶点。在本研究中，我们利用冷冻电子显微镜解析了GPR119与其内源性脂质激动剂油酰乙醇胺（OEA）结合，并分别与Gs和Gq蛋白形成复合物的结构。这些结构显示，OEA占据一个深埋于受体内部的正构配体结合口袋，但在两种信号转导状态下呈现出不同的构象。进一步的结构与功能分析鉴定出一条延伸的TM5螺旋，该螺旋能够稳定受体-Gs界面，并作为决定G蛋白亚型选择性的关键因素。综上，这些发现为内源性脂质驱动的多信号转导蛋白信号传递机制提供了深入的结构学认识，并为开发通路选择性GPR119治疗药物建立了结构框架。

G蛋白偶联受体（GPCR）通常可与多种细胞内信号转导因子结合，但内源性配体影响G蛋白选择性的结构基础仍知之甚少。GPR119是一种脂质激活型受体，表达于胰腺β细胞和肠内分泌L细胞中，可调控葡萄糖依赖性的胰岛素和肠促胰素分泌，因此成为代谢性疾病治疗的理想靶点。在本研究中，我们利用冷冻电镜解析了GPR119与其内源性脂质激动剂油酰乙醇胺（OEA）结合，并分别与Gs和Gq蛋白形成复合物时的结构。这些结构显示，OEA占据一个深埋于受体内部的正构结合口袋，但在两种信号状态下呈现出不同的构象。进一步的结构与功能分析鉴定出一段延伸的TM5螺旋，该螺旋可稳定受体-Gs界面，并作为决定G蛋白亚型选择性的关键因素。综上，这些发现为内源性脂质驱动的多信号转导因子信号传递提供了机制性认识，并为开发通路选择性GPR119治疗药物建立了结构框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.27.747701v1?rss=1

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