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神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD），与衰老密切相关。然而，病理性脑衰老的分子机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们采用端粒耗损小鼠模型——端粒耗损是细胞衰老的主要驱动因素之一——对端粒驱动的细胞衰老如何影响细胞生理并参与神经退行性疾病相关过程进行了无偏倚分析。在验证端粒酶缺陷脑组织中存在细胞衰老标志后，我们进一步对其转录组和蛋白质组特征进行了表征。线粒体功能及其相关能量代谢成为失调最显著的通路，且这种变化主要由蛋白质组而非转录组改变所驱动。对分离的脑线粒体开展功能性生化分析显示，尽管电子传递链（ETC）复合体的完整性和线粒体含量得以保留，ETC复合体活性仍受到损害，能量状态也有所下降。进一步对衰老的原代神经元进行分析表明，功能障碍性线粒体发生积累，其特征是活性氧（ROS）生成增加和ATP水平降低，尽管细胞基础呼吸功能仍得以维持。在组织水平，这些变化与下托和皮层第V层神经元密度的中度降低相关，提示其表现为区域特异性易感，而非广泛性神经变性。我们提出，与病理性脑衰老相关的端粒功能障碍，其主要后果之一是线粒体活性下调，而这会促成特定脑区的选择性易感性。这些发现表明，线粒体通路可作为旨在维持衰老过程中脑健康的干预靶点。
1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Debora Palomares 的 ORCID 记录
Joana Jorgji 1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Joana Jorgji 的 ORCID 记录
Shirine Saleki 1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Shirine Saleki 的 ORCID 记录
Tasha Ibrahim 1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Tasha Ibrahim 的 ORCID 记录
Esther Paître 1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Axelle Loriot 2 计算生物学与生物信息学研究组，德迪夫研究所，鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Axelle Loriot 的 ORCID 记录
Marc Dieu 3 那慕尔大学质谱平台主管部门（MaSUN），那慕尔生命科学研究所（NARILIS），那慕尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Marc Dieu 的 ORCID 记录
Sophie Burteau 3 那慕尔大学质谱平台主管部门（MaSUN），那慕尔生命科学研究所（NARILIS），那慕尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Patricia Renard 3 那慕尔大学质谱平台主管部门（MaSUN），那慕尔生命科学研究所（NARILIS），那慕尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Patricia Renard 的 ORCID 记录
Manuel Johanns 4 蛋白质磷酸化研究组，德迪夫研究所，鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Manuel Johanns 的 ORCID 记录
Cyril Corbet 5 药理学与治疗学中心（FATH），实验与临床研究所（IREC），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Cyril Corbet 的 ORCID 记录
Laurent Gatto 2 计算生物学与生物信息学研究组，德迪夫研究所，鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Laurent Gatto 的 ORCID 记录
Pascal Kienlen-Campard 1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Pascal Kienlen-Campard 的 ORCID 记录
Nuria Suelves 1 衰老与痴呆研究组，细胞与分子 ವಿಭಾಗ（CEMO），神经科学研究所（IoNS），鲁汶大学，布鲁塞尔，比利时。； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Nuria Suelves 的 ORCID 记录
通讯作者： nuria.suelves{at}uclouvain.be
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摘要
包括阿尔茨海默病（AD）在内的神经退行性疾病与衰老密切相关。然而，病理性脑衰老背后的分子机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们采用端粒耗损小鼠模型——端粒耗损是细胞衰老的主要驱动因素之一——对端粒驱动的衰老如何影响细胞生理以及如何促进与神经退行性疾病相关过程进行了无偏倚分析。
在验证端粒酶缺陷脑组织中存在衰老标志后，我们对其转录组和蛋白质组特征进行了表征。线粒体功能及其相关能量代谢成为失调最显著的通路，这种变化主要由蛋白质组而非转录组变化驱动。对分离脑线粒体开展的功能性生化分析显示，尽管电子传递链（ETC）复合物的完整性和线粒体含量得以保留，其复合物活性仍受到损害，能量状态也有所下降。进一步对衰老的原代神经元进行分析发现，功能障碍性线粒体发生积累，其特征为活性氧（ROS）生成增加和 ATP 水平降低，但基础细胞呼吸仍得以维持。在组织水平上，这些变化与下托和皮质第 V 层神经元密度的中度降低相关，表明不同脑区存在特异性易感性，而非发生广泛性神经退行性变。
我们提出，与病理性脑衰老相关的端粒功能障碍，其主要后果之一是线粒体活性下调，而这促成了特定脑区的选择性易感性。这些发现表明，线粒体通路是旨在维持衰老过程中脑健康的干预措施的理想靶点。
利益冲突声明
已声明的资助信息
比利时国家科学研究基金会（F.R.S.-FNRS）
SAO-FRA 阿尔茨海默病研究基金会 ，SAO-FRA 2018/0025 ，SAO-FRA 2020/0028 ，SAO-FRA 2022/0028
鲁汶大学协同研究行动 ，ARC21/26–114
鲁汶基金会
伊丽莎白女王医学基金会
版权
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保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发表于 2026 年 8 月 28 日。
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端粒酶缺陷小鼠脑衰老的标志：线粒体功能障碍
Debora Palomares ， Joana Jorgji ， Shirine Saleki ， Tasha Ibrahim ， Esther Paître ， Axelle Loriot ， Marc Dieu ， Sophie Burteau ， Patricia Renard ， Manuel Johanns ， Cyril Corbet ， Laurent Gatto ， Pascal Kienlen-Campard ， Nuria Suelves
bioRxiv 2026.08.25.746691； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.25.746691
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Debora Palomares ， Joana Jorgji ， Shirine Saleki ， Tasha Ibrahim ， Esther Paître ， Axelle Loriot ， Marc Dieu ， Sophie Burteau ， Patricia Renard ， Manuel Johanns ， Cyril Corbet ， Laurent Gatto ， Pascal Kienlen-Campard ， Nuria Suelves
bioRxiv 2026.08.25.746691； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.25.746691
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746691v1?rss=1
🏷️ 端粒酶缺陷 脑衰老 线粒体功能障碍 神经元衰老 能量代谢 神经退行性疾病