- 5 次围观
难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）影响约三分之一的抑郁症患者，但其治疗不应答所涉及的分子机制仍不明确。药理学抗抑郁药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）氟西汀，可发挥免疫调节作用，部分机制在于促使巨噬细胞向抗炎表型转变。临床研究发现，抑郁症人群中的脂质代谢异常与氟西汀治疗不应答相关。由于巨噬细胞极化对脂质代谢变化高度敏感，脂质代谢的病理性改变可能直接干扰氟西汀等SSRI的治疗效果。然而，在TRD背景下，抗抑郁药物的代谢效应与免疫调节效应之间的关系在很大程度上仍未得到探索。我们研究了氟西汀的免疫调节能力与巨噬细胞脂质图谱之间的相互作用。我们采用人单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages，MoDMs）和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）作为实验模型，以评估这些局部免疫代谢效应。在野生型巨噬细胞的基线条件下，氟西汀特征性的抗炎作用与细胞内独特的脂质蓄积现象相伴出现。相反，破坏这一脂质环境则产生了相反的免疫学结局。低密度脂蛋白受体缺失的BMDMs（Ldlr-/-），或暴露于含炎症性氧化磷脂酰胆碱的磷脂（oxidized phosphocholine-containing phospholipids，OxPLs）的野生型BMDMs，均未能发生抗炎性极化；相反，在氟西汀处理后，它们表现出强烈的促炎反应。综上，这些数据揭示了巨噬细胞脂质图谱与氟西汀免疫调节疗效之间的关键联系。这些发现提示，内源性低密度脂蛋白受体（LDLR）通路缺陷以及循环脂质过氧化产物的暴露，均可调节机体对氟西汀的免疫学反应。我们的观察结果强调，微环境脂质应激可能是TRD中抗抑郁药物耐药潜在生物学机制的促成因素。
难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）影响约三分之一的抑郁症患者，但这种治疗无应答背后的分子机制仍不清楚。药理学抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）氟西汀，可发挥免疫调节作用，其部分机制在于促使巨噬细胞向抗炎表型转变。临床研究发现，抑郁症人群中脂质代谢异常与氟西汀治疗无应答相关。由于巨噬细胞极化对脂质代谢变化高度敏感，脂质代谢的病理性改变可能直接干扰氟西汀等SSRI的治疗效果。然而，在TRD背景下，抗抑郁药的代谢效应与免疫调节效应之间的关系仍在很大程度上未得到探索。我们研究了氟西汀的免疫调节能力与巨噬细胞脂质图谱之间的相互作用。研究采用人单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages，MoDMs）和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）作为实验模型，以评估这些局部免疫代谢效应。在野生型巨噬细胞的基线条件下，氟西汀典型的抗炎作用伴随着细胞内特异性脂质蓄积。相反，破坏这一脂质环境则会产生相反的免疫学结果。低密度脂蛋白受体缺失的BMDMs（Ldlr-/-），或暴露于含炎性氧化磷脂酰胆碱的磷脂（oxidized phosphocholine-containing phospholipids，OxPLs）的野生型BMDMs，均无法发生抗炎性极化；相反，在氟西汀处理后，它们表现出强烈的促炎反应。综上，这些数据表明，巨噬细胞脂质图谱与氟西汀免疫调节效能之间存在关键联系。这些发现提示，内源性低密度脂蛋白受体（LDLR）通路缺陷以及暴露于循环中的脂质过氧化产物，均可调节机体对氟西汀的免疫学反应。我们的观察结果强调，微环境脂质应激可能是TRD中抗抑郁药耐药潜在生物学机制的一个促成因素。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746975v1?rss=1
🏷️ 氟西汀 巨噬细胞极化 脂质代谢 免疫调节 低密度脂蛋白受体 难治性抑郁症