来自存档组织的可扩展空间DNA测序绘制拷贝数亚克隆图谱

空间分辨DNA测序因其在理解癌症肿瘤内异质性以及结合组织结构解析肿瘤演化方面的潜在应用价值而前景广阔。然而，迄今为止，由于技术挑战和现有方法成本高昂，其应用仍较为有限。因此，我们旨在开发一种高通量空间基因组检测方法，以在用户定义的空间分辨率下获取拷贝数改变（CNA）信息。我们利用一种称为自适应分辨率多尺度空间DNA测序（Adaptive Resolution Multiscale Spatial DNA sequencing, ARMS DNAseq）的新方法，从存档样本中以亚毫米分辨率的超低覆盖度全基因组测序数据推导出CNA谱。我们使用该方法对来自3例患者的超过766个区域（tiles）的CNA进行分析，总覆盖面积超过300 mm2，每个tile具有120万至260万条比对读段，tile面积为0.1–0.99 mm2。利用ARMS DNAseq，我们在空间背景下描绘了肿瘤演化，并识别出更多在整体多区域全基因组测序中被掩盖或表征不完整的肿瘤亚克隆。随后，我们展示了肿瘤亚克隆与形态学之间的关联，以及基于深度学习提取的图像表征对亚克隆身份的预测。最后，我们通过与空间转录组数据的比对展示了多组学整合，揭示了亚克隆特异性的免疫细胞共现现象，以及跨越亚克隆边界的转录程序。ARMS DNAseq将低通量、逐区域分析的检测方式转变为一种可扩展且可适配的工作流程，可直接从存档组织切片中进行空间拷贝数分析。

空间分辨DNA测序因其在理解与组织结构相关的癌症肿瘤内异质性和肿瘤演化方面的潜在应用价值而备受期待。然而，由于技术挑战以及现有方法成本高昂，迄今其应用范围仍较为有限。因此，我们旨在开发一种高通量空间基因组检测方法，以在用户定义的空间分辨率下获取拷贝数改变（CNA）信息。我们利用一种称为自适应分辨率多尺度空间DNA测序（Adaptive Resolution Multiscale Spatial DNA sequencing, ARMS DNAseq）的新方法，从存档样本中在亚毫米分辨率下，通过超低覆盖度全基因组测序获得了CNA谱。我们使用该方法对来自3名患者的超过766个区域（tiles）的CNA进行了分析，总覆盖面积超过300 mm2，每个tile具有120万至260万条比对读段，tile面积为0.1–0.99 mm2。利用ARMS DNAseq，我们在空间背景下描绘了肿瘤演化，并识别出更多在整体多区域全基因组测序中被掩盖或未被完整表征的肿瘤亚克隆。随后，我们展示了肿瘤亚克隆与形态学之间的关联，以及基于深度学习提取的图像表征对亚克隆身份进行预测的能力。最后，我们通过与空间转录组数据对齐，展示了多组学整合，揭示了亚克隆特异性的免疫细胞共现现象以及跨越亚克隆边界的转录程序。ARMS DNAseq将低通量、逐区域分析转化为一种可扩展且适应性强的工作流程，可直接从存档组织切片中进行空间拷贝数分析。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746226v1?rss=1

🏷️ 空间DNA测序 拷贝数变异 肿瘤内异质性 亚克隆图谱 多组学整合