序列到功能深度学习解析人类顺式调控进化

破译整个人类进化过程中序列分化所带来的调控后果，对于理解人类特异性性状和疾病的分子基础至关重要。尽管数百万个衍生等位基因将人类与类人猿区分开来，但其中只有一小部分可能会影响人类特异性性状。既往研究主要聚焦于序列分化升高的区域，假设快速进化反映了功能性适应；然而，单个具有高影响的调控突变往往会逃逸此类扫描。在此，我们应用序列到功能的深度学习方法，预测现代人、古人类和类人猿个体化基因组中的染色质可及性，从而在多种细胞环境中鉴定出谱系特异性的顺式调控元件（linCREs）。与保守元件相比，linCREs更短、多效性更低、保守性更弱，并且富集于神经发育通路。许多linCREs位于序列分化有限的区域，而基于加速进化的分析方法会忽略这些区域。我们通过荧光素酶报告基因实验验证了谱系特异性的增强子活性，并证明由模型可解释性工具提名的单个产生基序的衍生等位基因驱动了一个人族特异性的神经发育增强子。

破译整个人类进化过程中序列分化所带来的调控后果，对于理解人类特异性性状和疾病的分子基础至关重要。尽管数百万个衍生等位基因将人类与类人猿区分开来，但其中只有一小部分可能会影响人类特异性性状。既往研究主要关注序列分化升高的区域，假定快速进化反映了功能适应；然而，具有高影响的单个调控突变却往往难以通过此类扫描被识别。在此，我们应用序列到功能的深度学习方法，预测现代人、古人类以及类人猿个体化基因组中的染色质可及性，从而在多种细胞环境中鉴定出谱系特异性的顺式调控元件（linCREs）。与保守元件相比，linCREs 更短、多效性更低、保守性更弱，并且在神经发育通路中富集。许多 linCREs 位于序列分化有限的区域，而基于加速进化的分析方法会忽略这些区域。我们通过荧光素酶报告实验验证了谱系特异性的增强子活性，并表明，由模型可解释性工具提名的一个产生基序的衍生等位基因驱动了一个人族特异性的神经发育增强子。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746818v1?rss=1

🏷️ 顺式调控元件 深度学习 染色质可及性 人类进化 神经发育 增强子