通过半胱氨酸配位对致癌驱动因子进行单原子抑制

小分子抑制剂依赖于适宜结合口袋内的分子识别，因此许多与疾病相关的蛋白质仍然难以靶向。在此，我们提出单原子抑制剂的概念：金（Au）与致癌驱动因子的关键半胱氨酸残基发生作用，从而抑制其活性。我们采用人工智能辅助的少样本学习方法鉴定出用于体内递送Au的EGFR靶向肽，并证明先导候选物10714能够促进Au在EGFR表达细胞和肿瘤中的富集。在体内，Au利用其对半胱氨酸的内在亲和力抑制了两种结构截然不同的致癌蛋白，分别作用于EGFR T790M中的Cys797以及KRAS G12C中由突变产生、邻近各自核苷酸结合口袋的Cys12。结构与计算分析支持其稳定蛋白处于失活的核苷酸结合状态，而这些半胱氨酸残基的突变则消除了Au介导的抑制作用。因此，10714-Au抑制了致癌信号传导，降低了非小细胞肺癌细胞的存活率，并在EGFR和KRAS突变的异种移植模型及患者来源类器官中抑制了肿瘤生长。这些发现确立了单原子抑制可跨越结构不同的致癌驱动因子发挥作用的概念验证，并提示局部原子配位可能为传统依赖结合口袋的抑制方式提供一种替代性的靶标作用模式。

小分子抑制剂依赖于在合适结合口袋内的分子识别，因此许多与疾病相关的蛋白质难以成为有效靶点。在此，我们提出单原子抑制剂的概念，即金（Au）与致癌驱动蛋白中的关键半胱氨酸残基发生作用，从而抑制其活性。我们采用人工智能辅助的少样本学习方法鉴定出用于体内递送Au的靶向EGFR肽，并证明其中的领先候选物10714能够促进Au在EGFR表达细胞和肿瘤中的积累。在体内，Au利用其对半胱氨酸的内在亲和力，抑制了两种结构上截然不同的致癌蛋白，分别作用于EGFR T790M中的Cys797以及KRAS G12C中由突变产生、邻近各自核苷酸结合口袋的Cys12。结构与计算分析支持其稳定了失活的核苷酸结合状态，而这些半胱氨酸残基的突变则消除了Au介导的抑制作用。因此，10714-Au抑制了致癌信号传导，降低了非小细胞肺癌细胞活力，并在EGFR和KRAS突变的异种移植模型及患者来源类器官中抑制了肿瘤生长。这些发现确立了单原子抑制跨结构不同致癌驱动蛋白的原理性证据，并提示局部原子配位可为传统依赖结合口袋的抑制方式提供一种替代性的靶标作用模式。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.27.747489v1?rss=1

🏷️ 单原子抑制 半胱氨酸配位 EGFR KRAS G12C 肿瘤靶向治疗