保守的5-羟色胺受体通路是Tau病理、神经回路形成和神经退行性变的可成药调节因子

Tau 蛋白病是一类破坏性极强的神经退行性疾病，其特征为 Tau 蛋白过度磷酸化、神经原纤维缠结（NFT）形成、神经元功能障碍以及认知衰退。在本研究中，我们建立了一种新的果蝇 Tau 蛋白病模型，在其神经系统中表达带有 eGFP 标记的人源 TauWT 或疾病相关变体 TauP301L。TauP301L 的表达重现了 Tau 蛋白病的关键病理和行为特征，包括 Tau 过度磷酸化水平升高、体内 NFT 样 pTau 阳性聚集体的累积、寿命缩短、多动、睡眠减少、进行性运动能力下降以及年龄依赖性的脑退化。值得注意的是，TauP301L 还破坏了蘑菇体的结构，蘑菇体是果蝇中与学习和记忆相关的神经回路，这揭示了一种早期神经回路形成受损现象，其不同于成年期神经退行性表型。我们进一步表明，无论是通过遗传敲低还是采用反向激动剂进行药理学抑制，抑制 5-羟色胺 5-HT7R-CDK5 信号通路均可挽救 Tau 诱导的行为和解剖学表型。这些发现确定了 5-HT7R 信号通路是 Tau 毒性的一个保守且可药物干预的修饰因子，并确立了该模型作为研究 Tau 蛋白病机制及治疗发现的强大体内平台。

Tau 蛋白病是一类毁灭性的神经退行性疾病，其特征为 Tau 蛋白过度磷酸化、神经原纤维缠结（NFT）形成、神经元功能障碍以及认知衰退。在本研究中，我们建立了一种新的果蝇 Tau 蛋白病模型，在其神经系统中表达带有 eGFP 标签的人源 TauWT 或疾病相关变体 TauP301L。TauP301L 的表达重现了 Tau 蛋白病的关键病理和行为学特征，包括 Tau 过度磷酸化水平升高、体内 NFT 样 pTau 阳性聚集体累积、寿命缩短、活动亢进、睡眠减少、进行性运动能力下降以及年龄依赖性的脑退变。

值得注意的是，TauP301L 还破坏了蘑菇体的结构，蘑菇体是果蝇中与学习和记忆相关的神经环路，这揭示了神经环路形成的早期受损，其不同于成年期神经退行性表型。我们进一步表明，通过遗传敲低或采用反向激动剂进行药理学抑制，抑制血清素 5-HT7R-CDK5 信号通路能够挽救 Tau 诱导的行为学和解剖学表型。这些发现表明，5-HT7R 信号通路是 Tau 毒性的一个保守且可成药的调节因子，并确立了该模型作为 Tau 蛋白病机制研究和治疗发现的强大体内平台。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746720v1?rss=1

🏷️ tau蛋白病 5-羟色胺受体 神经退行性变 果蝇模型 CDK5信号通路