少突胶质细胞富集的脑类器官揭示了唐氏综合征中少突胶质细胞成熟受损及神经网络活动改变

唐氏综合征（DS）个体表现出发育迟缓、智力障碍、脑早衰以及阿尔茨海默病样神经退行性变风险增加。尽管对出生后及成年DS大脑的神经病理学特征已有广泛描述，但21三体如何改变人类早期神经和胶质发育仍不明确。在本研究中，我们利用来源于21三体和二倍体诱导多能干细胞（iPSC）的人少突胶质细胞富集型脑类器官，界定了21三体在早期脑发育过程中所致的细胞、功能和分子层面的后果。 21三体类器官表现出早期生长延迟、少突胶质细胞谱系特化减少以及少突胶质细胞成熟受损，最终导致髓鞘形成减少。这些缺陷同时伴随着星形胶质细胞产出增加和神经元成熟延迟。在功能层面，21三体类器官显示出升高的自发性网络活动，但未能对药理学刺激产生正常的协调性反应，这与神经回路发育异常一致。整体RNA测序显示，最显著的转录组失调发生于神经和胶质早期特化阶段。综上，这些发现表明21三体会扰乱早期发育阶段，并确立了少突胶质细胞富集型脑类器官作为研究DS白质及网络功能障碍发育起源的人类模型。

唐氏综合征（Down syndrome，DS）患者表现出发育迟缓、智力障碍、脑早衰以及阿尔茨海默病样神经退行性变风险增加。尽管出生后及成年DS大脑的神经病理学特征已得到广泛描述，但21三体如何改变人类早期神经和胶质发育仍不清楚。在本研究中，我们利用来源于21三体和二倍体诱导多能干细胞（iPSC）的人少突胶质细胞富集型脑类器官，界定了21三体在早期脑发育过程中引发的细胞、功能和分子后果。21三体类器官表现出早期生长迟缓、少突胶质谱系定向减少以及少突胶质细胞成熟受损，导致髓鞘形成减少。这些缺陷伴随着星形胶质细胞产出增加和神经元成熟延迟。在功能层面，21三体类器官显示出自发性网络活动升高，但未能对药理学刺激产生正常的协调性反应，这与神经环路发育异常相一致。总体RNA测序显示，最显著的转录组失调发生于神经和胶质早期定向阶段。综上，这些发现表明21三体会扰乱早期发育阶段，并确立了少突胶质细胞富集型脑类器官作为研究DS中白质和网络功能障碍发育起源的人类模型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.27.747500v1?rss=1

🏷️ 唐氏综合征 脑类器官 少突胶质细胞 髓鞘形成 神经网络活动 21三体