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携带胚系 BRCA1 或 BRCA2 变异的个体，其一生中发生高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的风险显著升高；该肿瘤起源于输卵管的分泌细胞。然而，迄今为止，对 BRCA1/2 携带者与一般人群输卵管整体组织开展的比较性多组学分析仅揭示出有限差异。为使高风险个体能够在风险降低手术之前通过机会窗口试验实现非手术性癌症拦截，亟需发现输卵管早期恶性转化的新型分子生物标志物。 我们对 34 名女性的输卵管进行了综合性的单细胞、多区域分析，其中包括 15 名携带胚系 BRCA1/2 变异的个体。通过将基于 metacell 的方法应用于单细胞转录组数据，我们鉴定出已知及先前未被识别的细胞群体，并表征了与绝经状态、月经周期阶段、激素避孕使用情况以及输卵管解剖区域相关的表型变异。绝经与纤毛细胞减少相关，而分泌性上皮细胞（SEC）和纤毛上皮细胞（CEC）在黄体期均转变为腺体样表型。既往激素避孕使用具有持久影响，包括 CD163 阳性组织驻留巨噬细胞的减少，以及孕激素特异性诱导的 SEC 中 MHC-II 表达升高。 进一步的 metacell 分析还识别出 SEC 的不同亚群，这些亚群最常见于 BRCA1/2 携带者，其特征为 TP53 高表达和组蛋白水平显著升高。该表型与复制压力、细胞周期停滞以及先天免疫信号通路激活相一致。对配对样本进行的蛋白水平验证显示，BRCA1/2 携带者中 γH2AX 表达升高且具有持续性 53BP1 焦点的细胞富集。 综上，我们的数据支持 BRCA1/2 在维持基因组完整性中的作用，并支持一种以输卵管上皮中复制压力增加为特征的 BRCA1/2 单倍剂量不足表型。我们的发现为激素避孕使用者中存在不同的免疫反应提供了证据，并揭示了恶性转化的早期事件。这些结果确立了显微镜下正常输卵管中的潜在生物标志物，以及一个用于测量癌症风险的框架，其目标是实现面向高风险个体、基于分子信息指导的癌症拦截。
携带BRCA1或BRCA2胚系改变的个体，在其一生中发生高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的风险显著升高；该肿瘤起源于输卵管的分泌细胞。然而，迄今为止，对BRCA1/2携带者与一般人群输卵管整体组织进行的比较性多组学分析，仅揭示出有限差异。为了通过高危个体在风险降低手术前的机会窗口试验实现非手术性的癌症拦截，亟需发现输卵管早期恶性转化的新型分子生物标志物。
我们对34名女性的输卵管开展了全面的单细胞、多区域分析，其中包括15名携带BRCA1/2胚系改变者。通过将基于metacell的方法应用于单细胞转录组数据，我们鉴定出既有已知也有此前未被识别的细胞群体，并表征了与绝经状态、月经周期阶段、激素避孕使用情况以及输卵管解剖区域相关的表型变异。绝经与纤毛细胞耗竭相关，而分泌性上皮细胞（SEC）和纤毛上皮细胞（CEC）在黄体期均转向腺体样表型。既往激素避孕的使用具有持久效应，包括CD163阳性组织驻留巨噬细胞的耗竭，以及孕激素特异性的SEC中MHC-II表达升高。Metacell分析进一步鉴定出SEC的不同亚群，这些亚群最常见于BRCA1/2携带者，其特征为TP53高表达和组蛋白水平显著升高。该表型与复制压力、细胞周期停滞以及先天免疫信号通路激活相一致。
在配对样本中进行的蛋白水平验证显示，BRCA1/2携带者中γH2AX表达升高的细胞以及持续存在53BP1斑点的细胞均呈富集。综合而言，我们的数据支持BRCA1/2在维持基因组完整性中的作用，并支持一种以输卵管上皮中复制压力增加为特征的BRCA1/2单倍体不足表型。我们的发现为激素避孕使用者中不同的免疫反应提供了证据，并揭示了恶性转化的早期事件。该研究确立了显微镜下正常输卵管中的潜在生物标志物，并建立了癌症风险测量框架，目标是推动基于分子信息的癌症拦截在高危个体中的实现。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.746998v1?rss=1
🏷️ 单细胞转录组 输卵管上皮 BRCA1/2胚系突变 基因组不稳定性 分泌细胞状态 卵巢癌前病变