BAF复合体与FOS协同调控人类神经元活动依赖性的自闭症谱系障碍相关基因程序

BAF染色质重塑复合体对正常脑发育至关重要，而编码BAF亚基基因中的罕见变异是神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍（ASD））的常见遗传原因。然而，指导BAF在神经元基因组范围内结合的因素、受BAF调控的人类神经元基因程序，以及BAF亚基扰动导致ASD的机制，仍不清楚。我们发现，BAF与活动依赖性转录因子FOS结合于远端调控区域；这些区域在神经元活动响应过程中发生染色质开放，并表现出增强子激活的证据。敲除与ASD相关的BAF亚基ARID1A会导致FOS/BAF结合位点的染色质可及性降低，同时邻近活动调控的ASD相关基因表达下降。此外，我们发现，在FOS/BAF结合区域中，FOS结合基序在人群中受到高度进化约束，并且ASD患者中该基序的罕见变异会破坏刺激依赖性的增强子激活。这表明，FOS/BAF结合区域中的遗传变异会因无法将FOS和BAF募集至增强子以促进基因表达，而促成ASD的发病。总之，我们的研究结果强调了BAF在介导FOS下游神经元转录程序中的作用，并揭示了一种非编码变异可能影响BAF功能并增加ASD风险的机制。

BAF染色质重塑复合体对于正常脑发育至关重要，而编码BAF亚基基因中的罕见变异是神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍（ASD））的常见遗传病因。然而，目前尚不清楚决定BAF在神经元基因组范围内结合的因素、受BAF调控的人类神经元基因程序，以及BAF亚基扰动导致ASD的机制。

我们发现，BAF与活动依赖性转录因子FOS共同结合于远端调控区域；这些区域在响应神经元活动时会发生染色质开放，并显示出增强子激活的证据。敲除与ASD相关的BAF亚基ARID1A会导致FOS/BAF结合位点处的染色质可及性下降，同时伴随邻近活动调控的ASD相关基因表达降低。此外，我们发现，在FOS/BAF结合区域中，FOS结合基序在人群中受到高度约束，并且ASD患者该基序中的罕见变异会破坏刺激依赖性的增强子激活。这表明，FOS/BAF结合区域中的遗传变异会促成ASD的发病机制，其原因在于无法将FOS和BAF募集至增强子以促进基因表达。

综上，我们的研究结果强调了BAF在介导FOS下游神经元转录程序中的作用，并揭示了一种非编码变异可能影响BAF功能并增加ASD风险的机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747063v1?rss=1

🏷️ BAF复合体 FOS转录因子 自闭症谱系障碍 神经元活动依赖性 增强子调控 染色质重塑