CCL20-CCR6信号通路作为替莫唑胺耐药性胶质母细胞瘤的预后生物标志物和治疗靶点

胶质母细胞瘤仍然具有极高的致死性，其中位生存期约为15个月。对替莫唑胺的耐药性普遍存在，但其机制尚未得到充分阐明。在本研究中，我们鉴定出CCL20-CCR6趋化因子轴是一条应激反应性存活通路，会限制治疗效果。 我们结合临床数据集、GBM细胞系、肿瘤类器官以及整合蛋白质组学和脂质组学分析的同系CT-2A小鼠模型，评估了靶向CCL20-CCR6并联合替莫唑胺和大麻二酚的治疗策略。低CCL20表达与生存改善相关，支持其作为预后相关指标的意义。在各类模型中，单用TMZ或与CBD联用均可诱导CCL20表达，同时仅表现出有限的抗肿瘤活性。采用树枝状大分子递送的shRNA对CCL20-CCR6信号进行靶向破坏，可增强小鼠模型和GBM类器官中的治疗反应。 多组学分析显示，抑制CCL20可重编程肿瘤微环境并诱导线粒体功能障碍，进而导致活性氧（ROS）升高和肿瘤细胞死亡。这一效应伴随着17-羟基二十二碳六烯酸的积累以及氧化应激相关细胞毒性通路的激活。功能实验进一步证实，阻断CCL20可选择性地将线粒体ROS放大至超过单独TMZ所诱导的水平，从而通过促进线粒体氧化应激增强TMZ疗效。靶向这一信号轴为克服化疗耐药提供了一种有前景的策略，并表明CCL20既是GBM中的预后生物标志物，也是一个可供治疗利用的脆弱靶点。

胶质母细胞瘤仍然具有极高的致死性，其中位生存期约为15个月。对替莫唑胺的耐药性普遍存在，然而其机制尚未得到充分阐明。本文鉴定出CCL20-CCR6趋化因子轴是一条应激反应性存活通路，可限制治疗疗效。我们利用临床数据集、GBM细胞系、肿瘤类器官以及整合蛋白质组学和脂质组学分析的同基因CT-2A小鼠模型，评估了靶向CCL20-CCR6并联合替莫唑胺和大麻二酚的治疗策略。低CCL20表达与生存改善相关，支持其预后相关性。

在各类模型中，单用TMZ或与CBD联用均可诱导CCL20表达，同时仅表现出有限的抗肿瘤活性。采用树枝状大分子递送的shRNA对CCL20-CCR6信号进行靶向干预，可增强小鼠模型和GBM类器官中的治疗应答。多组学分析表明，抑制CCL20可重编程肿瘤微环境并诱导线粒体功能障碍，从而导致活性氧（ROS）升高和肿瘤细胞死亡。该效应伴随着17-羟基二十二碳六烯酸的积累以及氧化应激相关细胞毒性通路的激活。功能实验进一步证实，阻断CCL20可选择性地将线粒体ROS放大至超出单独TMZ所诱导的水平，从而通过促进线粒体氧化应激增强TMZ疗效。靶向该轴代表了一种克服化疗耐药性的有前景策略，并使CCL20成为GBM中的预后生物标志物和治疗脆弱点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.746721v1?rss=1

🏷️ 胶质母细胞瘤 替莫唑胺耐药 CCL20-CCR6信号通路 预后生物标志物 肿瘤微环境 线粒体ROS