WaterFlow：蛋白质结构中有序水分子位置的预测

有序水分子介导了蛋白质的多种功能，包括稳定性、配体结合和催化。若能以亚埃级精度预测其位置，将有助于蛋白质设计、结合亲和力预测，以及 X 射线晶体学和冷冻电镜中的自动化模型构建。然而，水分子预测的发展仍落后于蛋白质及其他分子结构预测。 在此，我们提出 WaterFlow，这是一种基于流匹配的生成模型与置信度模型，用于预测蛋白质结构中有序水分子的位置。WaterFlow 在各个精度水平上均优于现有最先进方法。我们证明，WaterFlow 能够准确预测真实标注的水分子，包括位于蛋白质-配体相互作用周围以及预测结构中的水分子。我们还表明，WaterFlow 的预测结果能够直接与实验数据良好拟合，因此我们提出它既可用于水分子的预测，也可用于水分子的建模。这包括一些新的预测结果，而这些结果常常与正电子差密度相关，这意味着该模型会在原始结构提交所遗漏的位点放置水分子。我们利用这一改进模型来应对数据约束。通过绘制可实现的水分子预测精度的帕累托前沿，并结合对不同训练数据方案的分析，我们量化了数据量与数据质量之间的权衡，表明高质量结构的多样性限制了可达到的结果。 总体而言，WaterFlow 能够预测有序水分子，可作为基于结构的药物设计中的溶剂模块，以及晶体学精修过程中水分子放置的工具。

有序水分子介导了蛋白质的多种功能，包括稳定性、配体结合和催化作用。若能以亚埃级精度预测其位置，将有助于蛋白质设计、结合亲和力预测，以及X射线晶体学和冷冻电镜中的自动化模型构建。然而，水分子预测的发展仍落后于蛋白质及其他分子结构预测。

在此，我们提出了WaterFlow——一种基于流匹配的生成模型及置信度模型，用于预测蛋白质结构中有序水分子的位置。WaterFlow在各个精度水平上均优于现有最先进方法。我们证明，WaterFlow能够准确预测真实标注的水分子，包括蛋白质-配体相互作用周围的水分子以及预测结构中的水分子。我们还表明，WaterFlow的预测结果能够很好地直接拟合实验数据，因此我们提出它既可用于水分子的预测，也可用于水分子的建模。这包括一些新的预测结果，而这些结果通常与正电子差密度相关，这意味着该模型会将水分子放置在原始结构提交中被遗漏的位点。我们利用这一改进模型来应对数据约束问题。通过描绘水分子预测可实现精度的帕累托前沿，并结合对不同训练数据方案的分析，我们量化了数据量与数据质量之间的权衡，证明高质量结构的多样性限制了可达到的结果。总体而言，WaterFlow能够预测有序水分子，可作为结构基础药物设计中的溶剂模块，并用于晶体学精修过程中的水分子放置。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747373v1?rss=1

🏷️ 蛋白质结构 有序水分子 生成模型 流匹配 结构预测 药物设计