通过发现一种四元环招募体化学型扩展OTUB1的可配体化学空间

去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）已成为一种很有前景的靶向蛋白稳定化策略，但其更广泛的应用仍受到可成药去泛素化酶招募体稀缺的限制。在此，我们报道了一类此前尚未探索的四元环OTUB1招募体化学型。通过系统的构效关系研究，我们鉴定出化合物21（MS2159）是一种高效且具有选择性的共价OTUB1配体。生物化学分析和完整蛋白质谱分析表明，MS2159可选择性结合OTUB1的非催化性C23残基，对其他受测蛋白表现出极低的反应性，并且保留了OTUB1的去泛素化酶活性。将MS2159与CFTR配体鲁玛卡托偶联后得到化合物25（MS2134），其能够有效稳定ΔF508-CFTR。总之，这些发现确立了一种新的OTUB1招募体骨架，拓展了OTUB1可配体化的化学空间，并为开发下一代DUBTACs提供了更多机会。

去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）已成为靶向蛋白稳定化的一种很有前景的策略，但其更广泛的应用仍受限于可配体化去泛素化酶招募体的匮乏。在此，我们报道了一种此前尚未探索的四元环OTUB1招募体化学型。通过系统的构效关系研究，我们鉴定出化合物21（MS2159）是一种高效且具有选择性的共价OTUB1配体。生物化学分析和完整蛋白质谱分析表明，MS2159可选择性结合OTUB1的非催化性C23残基，对其他受测蛋白仅表现出极低的反应性，并且保留了OTUB1的去泛素化酶活性。将MS2159与CFTR配体卢玛卡托偶联后得到化合物25（MS2134），该化合物可有效稳定ΔF508-CFTR。总之，这些发现确立了一种新的OTUB1招募体骨架，拓展了OTUB1可配体化的化学空间，并为开发新一代DUBTACs提供了更多机会。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747398v1?rss=1

🏷️ 去泛素化酶 OTUB1招募体 DUBTAC 共价配体 构效关系 蛋白稳定化