采用AZD1236双重抑制MMP-9/12可在实验性卒中模型中提供神经血管保护并减轻卒中后疼痛。

背景：卒中仍然是全球死亡和残疾的主要原因之一。基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是MMP-9和MMP-12，可导致早期血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症、出血性转化以及脑内出血（ICH）。静脉溶栓是目前急性缺血性卒中唯一被广泛应用的药物治疗手段，但其应用受到严格适应证和出血风险的限制。在急性期抑制MMPs可能提供一种补充性的神经血管保护策略。 方法：在短暂性和永久性大脑中动脉闭塞模型以及胶原酶诱导的ICH模型中，于年轻、老龄、肥胖和雌性小鼠中评估了AZD1236（一种选择性双重MMP-9/-12抑制剂）的作用。于卒中发生后2–6小时给予药物或载体。结局指标包括梗死体积或血肿体积、BBB完整性、神经功能以及疼痛相关行为。 结果：在缺血性或出血性损伤后2–4小时内给予AZD1236，可显著减少梗死体积和血肿体积，改善短期和长期神经功能评分，并维持BBB完整性，而在6小时给药则基本无效。AZD1236还减轻了卒中后机械性异常性疼痛和热痛觉过敏的发展。从机制上看，治疗降低了MMP-9和MMP-12活性，增加了紧密连接蛋白的表达，并抑制了炎症反应。 结论：通过AZD1236双重抑制MMP-9/-12，在具有临床相关性的缺血性和出血性卒中模型中均表现出强有力的神经血管保护作用，并减轻了卒中后疼痛。这些发现为将双重MMP-9/12抑制作为急性卒中的辅助性神经保护策略开展临床评估提供了有力的临床前依据。

背景：卒中仍然是全球死亡和残疾的主要原因之一。基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是 MMP-9 和 MMP-12，可促进早期血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症、出血性转化以及脑内出血（ICH）的发生。静脉溶栓是目前急性缺血性卒中唯一被广泛应用的药物治疗手段，但其临床应用受限于严格的适应证标准和出血风险。在急性期抑制 MMPs 可能提供一种补充性的神经血管保护策略。

方法：在短暂性和永久性大脑中动脉闭塞模型以及胶原酶诱导的 ICH 模型中，于年轻、老年、肥胖和雌性小鼠中评估了 AZD1236（一种选择性双重 MMP-9/-12 抑制剂）的作用。于卒中发作后 2–6 小时给予药物或载体。观察指标包括梗死体积或血肿体积、BBB 完整性、神经功能以及疼痛相关行为。

结果：在缺血性或出血性损伤后 2–4 小时内给予 AZD1236，可显著减小梗死体积和血肿体积，改善短期和长期神经功能评分，并维持 BBB 完整性，而在 6 小时给予治疗则大多无效。AZD1236 还减轻了卒中后机械性异常痛和热痛觉过敏的发展。从机制上看，该治疗降低了 MMP-9 和 MMP-12 活性，提高了紧密连接蛋白表达，并抑制了炎症反应。

结论：采用 AZD1236 双重抑制 MMP-9/-12 可在具有临床相关性的缺血性和出血性卒中模型中产生显著的神经血管保护作用，并减轻卒中后疼痛。这些发现为将双重抑制 MMP-9/12 作为急性卒中的辅助性神经保护策略开展临床评估提供了有力的临床前依据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.23.746523v1?rss=1

🏷️ 卒中 MMP-9/12抑制 神经血管保护 血脑屏障 卒中后疼痛