拓扑驱动的跨模态整合揭示相反肌力药物对人类工程化心脏组织蛋白质组的调控

工程化心脏组织（EHTs）是一种创新性平台，可在体外实现具有生理相关性的药物诱导心脏反应评估。尽管功能表征仍是EHTs研究的核心，但分子谱分析正日益用于阐明药物诱导表型的潜在机制。蛋白质组学能够在蛋白水平上对药物反应进行广泛的分子表征，然而，蛋白质组学数据集的复杂性、异质性和高维性对传统统计方法构成了挑战，因为这些方法并非为跨模态整合和流线化多组学分析而设计。 在本研究中，我们开发了一种基于拓扑数据分析（TDA）的创新框架，用于整合大规模蛋白质组学谱与功能读数，以研究具有相反肌力效应的药物——肾上腺素和多柔比星——所引发的系统水平反应。依据多模态相似性将样本组织为一个拓扑连接网络，从而能够同时探索处理条件、心脏功能及蛋白质组改变。随后，利用高度相关的特征进行通路富集分析，结果显示，与收缩力和肾上腺素相关的富集谱之间存在很强的相似性。这些发现与肾上腺素的正性肌力作用一致，而多柔比星则表现出相反的富集谱。 能量稳态、线粒体翻译和蛋白质稳态被确定为与这两种肌力药物呈现相反关联的主要细胞过程，凸显了心脏收缩性与这些过程扰动之间的联系。总之，我们基于TDA的框架成功整合了功能数据和蛋白质组学数据，从而揭示了EHTs中处理特异性的重塑过程，并提供了一种模块化且可扩展的方法，可适配于其他体外器官模型，用于系统水平的机制研究和下一代药物开发。

工程化心脏组织（EHTs）是一种创新平台，可实现对药物诱导心脏反应的、具有生理学相关性的体外评估。尽管功能表征仍然是EHTs研究的核心，但分子谱分析正日益用于阐明药物诱导表型的潜在机制。蛋白质组学能够在蛋白质水平上对药物反应进行广泛的分子表征，然而，蛋白质组学数据集的复杂性、异质性和高维特征对传统统计方法构成了挑战，因为这些方法并非为跨模态整合和高效的多组学分析而设计。

在本研究中，我们开发了一种基于拓扑数据分析（TDA）的创新框架，用于整合大规模蛋白质组谱和功能读数，以研究具有相反肌力效应的药物——肾上腺素和多柔比星——所引发的系统层面反应。根据多模态相似性，样本被组织为一个拓扑连通网络，从而能够同时探索处理条件、心脏功能以及蛋白质组改变。随后，利用高度相关的特征进行通路富集分析，结果显示，与收缩力和肾上腺素相关的富集谱之间具有高度相似性。这些发现与肾上腺素的正性肌力效应一致，而多柔比星则表现出相反的富集谱。能量稳态、线粒体翻译和蛋白质稳态是与这两种肌力药物呈现相反关联的主要细胞过程，凸显了心脏收缩性与这些过程紊乱之间的联系。

总之，我们基于TDA的框架成功整合了功能数据和蛋白质组学数据，从而揭示了EHTs中治疗特异性的重塑，提供了一种模块化且可扩展的方法，可适用于其他体外器官模型，以支持系统层面的机制研究和新一代药物开发。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746955v1?rss=1

🏷️ 拓扑数据分析 蛋白质组学 工程化心脏组织 跨模态整合 药物反应 心肌收缩性