外周单核细胞来源的细胞外囊泡在阿尔茨海默病中建立了一条免疫—脑通讯通路

阿尔茨海默病（AD）日益被认为是一种涉及中枢和外周免疫功能障碍的系统性疾病，然而外周免疫细胞影响神经变性的机制仍知之甚少。在此，我们鉴定出一种由生理性细胞外囊泡（EV）介导的途径，外周单核细胞可通过该途径与神经元进行通信，并表明AD相关的单核细胞重塑会将这一通路转变为介导神经元损伤的机制。对单细胞转录组数据的再分析显示，AD患者循环单核细胞中存在显著的炎症性及EV相关转录重塑。利用基于CD63的遗传学EV追踪小鼠，我们发现由外周Lyz2表达的髓系细胞（包括单核细胞）释放的EV可进入健康脑实质，并优先与神经元相关联。从5xFAD小鼠原代外周单核细胞中分离的EV富含炎症性载荷，包括IL-1β，并显著抑制远端轴突生长。中和EV相关的IL-1β可部分恢复轴突生长，表明IL-1β是EV诱导神经元损伤的重要介导因子。Aβ刺激在RAW 264.7巨噬细胞样细胞中重现了这一致病性EV表型的关键特征，并在原代外周单核细胞中诱导了协调性的代谢功能障碍和促炎激活。此外，反复全身给予来源于Aβ刺激RAW 264.7细胞的EV，在不增加脑内淀粉样斑块负荷的情况下，加速了5xFAD小鼠的行为和认知功能下降，并降低了海马突触完整性。 综上，这些发现揭示了一条在稳态条件下运行、并可在AD中被重新导向致病性信号传导的外周单核细胞-EV-神经元通信轴。靶向这一EV介导通路，可能提供一种可与当前Aβ靶向治疗策略互补的治疗方案。

阿尔茨海默病（AD）日益被认为是一种涉及中枢和外周免疫功能障碍的全身性疾病，然而外周免疫细胞影响神经退行性的机制仍知之甚少。在本研究中，我们鉴定出一种由生理性细胞外囊泡（EV）介导的通路，外周单核细胞可借此与神经元进行通讯，并表明AD相关的单核细胞重塑会将该通路转变为介导神经元损伤的机制。对单细胞转录组数据的再分析显示，AD患者循环单核细胞中存在显著的炎症性及EV相关转录重塑。利用一种基于CD63的EV遗传示踪小鼠模型，我们发现由外周表达Lyz2的髓系细胞（包括单核细胞）释放的EV能够进入健康脑实质，并优先与神经元相关联。从5xFAD小鼠原代外周单核细胞中分离的EV富含炎症性载荷，包括IL-1β，并显著抑制远端轴突生长。对EV相关IL-1β进行中和可部分恢复轴突生长，表明IL-1β是EV诱导神经元损伤的重要介质。Aβ刺激在RAW 264.7巨噬细胞样细胞中重现了这种致病性EV表型的关键特征，并在原代外周单核细胞中诱导了协调性的代谢功能障碍和促炎激活。此外，反复全身给予来源于Aβ刺激RAW 264.7细胞的EV，在不增加脑内淀粉样斑块负担的情况下，加速了5xFAD小鼠的行为和认知下降，并降低了海马突触完整性。综上，这些发现揭示了一条在稳态条件下发挥作用、并可在AD中被重定向为致病性信号传导的外周单核细胞-EV-神经元通讯轴。靶向这一EV介导的通路，可能为当前以Aβ为导向的治疗策略提供一种互补性的治疗途径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.27.747536v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 细胞外囊泡 外周单核细胞 免疫-脑通讯 IL-1β 神经元损伤