肌醇焦磷酸动态合成是卵巢癌中可靶向的治疗机会。

我们此前报告称，磷酸盐输出蛋白XPR1对于防止卵巢癌细胞内有毒性磷酸盐积累是必需的。为指导治疗策略的开发，我们试图系统性比较抑制XPR1的潜在方法：直接靶向磷酸盐外排通道、靶向其伴侣蛋白KIDINS220，或抑制肌醇焦磷酸（PP-InsPs）的合成——这类代谢物可激活XPR1。我们采用突变扫描评估了XPR1和KIDINS220中的功能结构域，发现XPR1中的功能缺失突变聚集于蛋白质各处的不同区域，其中危害性最强的突变位于PP-InsP结合结构域。相比之下，KIDINS220中的功能缺失突变较少，且会改变XPR1的定位，这与KIDINS220作为支架蛋白的作用一致。这些数据突出了PP-InsPs的功能相关性，我们还通过使用IP6K抑制剂抑制其合成对此加以证实。我们证明，IP6K抑制在数百种癌症细胞系中可重现XPR1抑制的表型，且其敏感性的机制完全归因于对细胞磷酸盐外排的抑制。最后，我们表明，IP6K抑制剂可降低卵巢癌异种移植模型中的肿瘤负荷，但PP-InsPs的快速再合成意味着必须达到较高暴露水平方可获得疗效。本研究全面评估了XPR1依赖性的磷酸盐外排网络，并进一步强化了直接靶向XPR1作为一种精准医学策略以使卵巢癌患者获益的理念。

我们此前报道，磷酸盐输出蛋白XPR1是防止卵巢癌细胞中有毒性磷酸盐积累所必需的。为指导治疗策略的开发，我们试图系统比较抑制XPR1的潜在策略：直接靶向磷酸盐外排通道、靶向其伴侣蛋白KIDINS220，或抑制肌醇焦磷酸（PP-InsPs）的合成——这类代谢物可激活XPR1。我们采用突变扫描评估了XPR1和KIDINS220中的功能结构域，结果发现，XPR1中的功能缺失突变聚集于该蛋白多个不同区域，其中损害最严重的突变位于PP-InsP结合结构域。相比之下，KIDINS220中的功能缺失突变较为少见，并且会改变XPR1的定位，这与KIDINS220作为支架蛋白的作用一致。这些数据凸显了PP-InsPs的功能重要性，我们进一步通过使用IP6K抑制剂抑制其合成加以证实。我们证明，在数百种癌症细胞系中，IP6K抑制可在表型上模拟XPR1抑制，其敏感性机制完全归因于细胞磷酸盐外排受抑。最后，我们表明，IP6K抑制剂可降低卵巢癌异种移植模型中的肿瘤负荷，但PP-InsPs的快速再合成要求较高的药物暴露水平才能达到疗效。本研究全面评估了XPR1依赖性磷酸盐外排网络，并进一步强化了直接靶向XPR1作为一种精准医学策略以造福卵巢癌患者的理念。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747159v1?rss=1

🏷️ 卵巢癌 XPR1 肌醇焦磷酸 磷酸盐外排 IP6K抑制剂