利用SELEX优化适配体-药物偶联物的细胞内化和体内肿瘤归巢的方法

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，且通常是致命性的。GBM的治疗受限于血脑屏障（BBB）的不通透性、肿瘤的弥散性和浸润性特征，以及肿瘤内GBM细胞的高度异质性。适配体是短的、人工合成的、经折叠的RNA或DNA单链，或其类似物，能够以高亲和力和高特异性结合靶标。适配体的开发基于自然选择原理，从而为治疗开发提供了一种无偏倚的方法。因此，并非采用理性设计来选择靶点并开发靶向基团，而是在细胞培养或体内通过系统配体指数富集进化技术（SELEX）的循环筛选来鉴定针对未知靶标的适配体。抗体偶联药物（ADCs）在GBM中已显示出一定疗效，但其应用受限于分子体积较大，因此依赖于BBB的渗漏性。我们近期采用体内SELEX开发了抗GBM适配体（其质量约为IgG抗体的六分之一），并筛选了适配体-药物偶联物。本文报告了将适配体筛选聚焦于可内化的药物递送靶点的尝试，以及由此产生的与体内肿瘤特异性丧失相关的挑战。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，且通常具有致死性。GBM 的治疗受到血脑屏障（BBB）不通透性、肿瘤弥漫性和浸润性生长特征以及肿瘤内 GBM 细胞高度异质性的阻碍。适配体是短的、人工合成的、具有折叠结构的 RNA 或 DNA 单链分子或其类似物，能够以高亲和力和高特异性与靶标结合。适配体的开发基于自然选择原理，从而使治疗性开发能够采用一种无偏倚的方法。因此，并非通过理性设计来选择靶点并开发靶向分子，而是采用指数富集配体系统进化技术（SELEX）的循环过程，在细胞培养体系或体内筛选针对未知靶标的适配体。抗体偶联药物（ADC）已显示出对 GBM 的一定疗效，但其应用受限于自身较大的分子尺寸，因此依赖于 BBB 的渗漏性。我们最近已将体内 SELEX 应用于开发抗 GBM 适配体（其质量仅为 IgG 抗体的六分之一），并筛选适配体-药物偶联物。在此，我们报告了将适配体筛选聚焦于可内化的药物递送靶标的尝试，以及由此产生的与体内肿瘤特异性丧失相关的挑战。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747018v1?rss=1

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