- 2 次围观
G蛋白偶联受体是重要的药理学靶点，然而，当密切相关的受体共享高度保守的正构结合位点时，实现亚型选择性仍然极具挑战。在本研究中，我们考察了腺苷A2A和A2B受体中调控配体识别与解离的分子决定因素；这两者均属于A类GPCR，亲缘关系密切，但药理学特征却显著不同。我们结合漏斗型Meta动力学（Funnel Metadynamics）与自适应稀有Meta动力学（adaptive infrequent metadynamics），对三种代表性配体的热力学与动力学特征进行表征：非选择性拮抗剂茶碱（TEP）、A2A选择性反向激动剂ZM-241385（ZMA），以及非选择性完全激动剂NECA。在六种配体-受体复合物中，我们的模拟重现了实验解析的结合模式，预测了TEP和ZMA在A2B中的尚未解析结合姿势，并给出了与实验趋势一致的结合自由能。 动力学模拟进一步解析了配体特异性的解离通路、亚稳态中间体、驻留时间、速率决定性转变及其相关的过渡态构型。对A2A与A2B的比较揭示了：其高度保守的正构位点内部及周边的细微差异，如何被放大为截然不同的热力学和动力学行为。具体而言，我们识别出三类主要的受体特异性特征：TM1/TM2/TM7附近水合状态与极性的差异，TM3/TM5/TM6底部位点中空间堆积与口袋体积的差异，以及A2B中更具动态性的带电胞外残基与脂质网络对配体外逸过程的调控。这些特征合理解释了亲和力、驻留时间和亚型选择性的配体依赖性差异，包括A2A对类似ZMA拮抗剂的优先稳定作用。 总体而言，我们的结果为A2A和A2B正构区域提供了动态的原子层面图谱，并表明热力学与动力学信息能够揭示仅凭静态结构无法显现的、具有药理学意义的差异。该框架可为腺苷受体亚型选择性配体的理性设计与再利用提供支持。
G蛋白偶联受体是重要的药理学靶点，然而当关系密切的受体共享高度保守的正构结合位点时，实现亚型选择性仍然具有挑战性。在此，我们研究了腺苷A2A受体和A2B受体中支配配体识别与解离的分子决定因素；这两者均属于A类GPCR，彼此关系密切，但药理学特征却存在显著差异。我们结合漏斗型偏置分子动力学（Funnel Metadynamics）和自适应稀疏偏置分子动力学（adaptive infrequent metadynamics），表征了三种代表性配体的热力学与动力学性质：非选择性拮抗剂茶碱（TEP）、A2A选择性反向激动剂ZM-241385（ZMA）以及非选择性完全激动剂NECA。在六种配体-受体复合物中，我们的模拟重现了实验解析的结合模式，预测了TEP和ZMA在A2B中的未解析结合构象，并给出了与实验趋势一致的结合自由能。
动力学模拟进一步解析了配体特异性的解离路径、亚稳态中间体、驻留时间、速率决定性转变及其相关的过渡态构型。对A2A与A2B的比较揭示了：它们在高度保守的正构位点内部及周围的细微差异，如何被放大为截然不同的热力学和动力学行为。具体而言，我们识别出三类主要的受体特异性特征：TM1/TM2/TM7附近水合状态与极性的差异，TM3/TM5/TM6底部位点的空间堆积与口袋体积差异，以及A2B中更具动态性的带电胞外残基与脂质网络，它们共同调控配体外逸。这些特征解释了配体依赖性的亲和力、驻留时间和亚型选择性的差异，包括ZMA样拮抗剂在A2A中获得优先稳定化的现象。
总体而言，我们的结果为A2A和A2B正构区域提供了动态的原子分辨率图谱，并表明热力学与动力学信息能够揭示仅凭静态结构无法显现的、具有药理学意义的差异。该框架有望支持腺苷受体亚型选择性配体的理性设计与再利用。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746716v1?rss=1
🏷️ 腺苷受体 GPCR 配体选择性 分子动力学模拟 结合热力学 解离动力学