Menin 的一种不依赖于 MLL 的功能促进了对 MAPK 靶向治疗的耐药性

尽管联合抑制BRAF和EGFR已被用于临床，BRAF突变型结直肠癌（CRC）仍然难以治疗，这凸显了界定限制治疗应答的肿瘤内在机制的必要性。在本研究中，我们利用BRAF突变型CRC细胞中的全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定出编码染色质相关蛋白Menin的MEN1是联合使用encorafenib和cetuximab（EC）敏感性的一个选择性决定因素。MEN1缺失显著增强了EC介导的细胞增殖抑制和ERK活性抑制，而在未经处理的细胞中其影响相对较小；重新表达Menin则恢复了耐药性。转录组和染色质谱分析表明，Menin支持与MAPK信号传导相关的转录应答。Menin占据MAPK/BRAF应答基因的启动子，而EC处理导致Menin从染色质上广泛脱离。磷酸化蛋白质组学分析显示，EC处理后MAPK信号传导发生了广泛重塑；而邻近蛋白质组学表明，尽管Menin在染色质上的占据丢失，Menin相关蛋白复合物仍基本保持完整。重要的是，MLL1缺失并未重现MEN1缺失所致的增敏效应，且使用revumenib进行药理学Menin抑制也未能表型模拟遗传性MEN1缺失或Menin急性降解，表明这一表型独立于Menin-MLL活性。综上，这些发现揭示了Menin在缓冲BRAF突变型CRC细胞对MAPK通路抑制应答中的一种先前未被认识、且不依赖MLL的作用，并提示靶向Menin本身而非破坏其与MLL的相互作用，可能为增强CRC对BRAF靶向治疗的应答提供一种策略。

尽管联合抑制BRAF和EGFR已在临床中应用，BRAF突变型结直肠癌（CRC）仍然难以治疗，这凸显出亟需界定限制治疗反应的肿瘤内在机制。在本研究中，我们利用BRAF突变型CRC细胞中的全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定出MEN1——其编码染色质相关蛋白Menin——是决定联合应用恩可拉非尼与西妥昔单抗（EC）敏感性的一个选择性因素。MEN1缺失显著增强了EC介导的细胞增殖抑制和ERK活性抑制，而在未经处理的细胞中其影响相对较小；重新表达Menin则恢复了耐药性。转录组学和染色质谱分析表明，Menin支持与MAPK信号传导相关的转录反应。Menin占据MAPK/BRAF响应基因的启动子区域，而EC处理导致Menin从染色质上的广泛移位。磷酸化蛋白质组学分析显示，EC处理后MAPK信号传导发生了广泛重塑；而邻近蛋白质组学表明，尽管Menin在染色质上的占据丧失，Menin相关蛋白复合物在很大程度上仍保持完整。重要的是，MLL1缺失并未重现MEN1缺失所导致的增敏效应，且使用revumenib进行药理性Menin抑制也未能模拟遗传性MEN1缺失或急性Menin降解的表型，这表明该表型独立于Menin-MLL活性。综上，这些发现揭示了Menin一种此前未被认识、且独立于MLL的功能，即缓冲BRAF突变型CRC细胞对MAPK通路抑制的反应，并提示以Menin本身为靶点，而非破坏其与MLL的相互作用，可能为增强CRC对BRAF靶向治疗的应答提供一种策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746076v1?rss=1

🏷️ 结直肠癌 BRAF突变 MAPK通路 Menin 耐药机制 CRISPR筛选