评估人工智能优先筛选的基因组来源肽片段向经验证抗菌候选物的转化情况

耐药性病原体（如金黄色葡萄球菌）的出现，要求加速抗菌药物发现策略的开发。人工智能（AI）能够对候选抗菌肽（AMP）进行大规模推断，然而，实验验证仍然是判断这些预测是否能够转化为生物学功能所必需的。与无约束或随机生成的序列探索不同，基因组引导的挖掘提供了一个具有生物学依据的搜索空间，该空间来源于在生态与进化压力塑造下形成的生物体。在此，我们以与金黄色葡萄球菌等细菌定植者共存的皮肤相关酵母糠秕马拉色菌（Malassezia furfur）为基因组来源，用于筛选经AI优先排序的候选抗菌分子，以评估这一原则。研究从两个糠秕马拉色菌基因组中生成候选片段，基于理化性质进行筛选，利用深度学习AMP预测器进行优先级排序，随后进行合成并开展实验表征。所选肽进一步接受了针对金黄色葡萄球菌的跨界抗菌筛选，结合生长动力学与超微结构分析，同时辅以计算机模拟结构预测、脂质膜相互作用分析以及人角质形成细胞细胞毒性评估。AI引导的基因组挖掘富集了具有明确生物学动机的序列空间，从中获得了具有可测抗菌活性的肽，同时也揭示了基于AI的AMP推断所存在的偏倚及其泛化能力的局限性。通过打通从基因组来源候选生成、基于AI的推断、肽合成到功能表征的完整闭环，本研究为模型引导的AMP发现提供了实验性评估，并提出了一条从计算预测到经验证抗菌候选分子的可复现路径。

耐药性病原体（如金黄色葡萄球菌）的出现，迫切要求加速抗微生物发现策略。人工智能（AI）能够对候选抗菌肽（AMP）进行大规模推断，然而，实验验证仍然是判断这些预测是否能够转化为生物学功能所必不可少的环节。与无约束或随机生成的序列探索不同，基因组引导的挖掘提供了一个具有生物学基础的搜索空间，该空间来源于在生态与进化压力塑造下形成的生物体。在本研究中，我们采用与金黄色葡萄球菌等细菌定殖者共存的皮肤相关酵母糠秕马拉色菌（Malassezia furfur）作为基因组来源，以评估这一原则在AI优先排序抗菌候选物中的适用性。研究人员从两个糠秕马拉色菌基因组中生成候选片段，依据理化性质进行筛选，利用深度学习AMP预测模型进行优先排序，随后进行合成与实验表征。筛选出的肽进一步接受了针对金黄色葡萄球菌的跨界抗微生物活性检测，结合生长动力学分析和超微结构测定，并辅以计算机模拟结构预测、脂质膜相互作用分析以及人角质形成细胞细胞毒性评估。AI引导的基因组挖掘在具有可测抗微生物活性的肽方面富集了具有生物学动机的序列空间，同时也揭示了基于AI的AMP推断所存在的偏倚及其泛化能力的局限性。通过打通基因组来源候选物生成、基于AI的推断、合成与功能表征之间的闭环，本研究为模型引导的AMP发现提供了实验性评估，并建立了一条从计算预测到经验证抗菌候选物的可复现路径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747168v1?rss=1

🏷️ 抗菌肽 人工智能筛选 基因组挖掘 金黄色葡萄球菌 深度学习预测 实验验证