主链硫酰胺取代增强短肽调节α-突触核蛋白聚集的活性

与帕金森病相关的蛋白α-突触核蛋白的非淀粉样-β组分（NAC）区域在其致病性聚集中发挥关键作用，这推动了针对该关键区域分子的开发。在此，我们表明，一个来源于NAC的最小基序66VGGAVVT72可以通过主链工程重编程，从而调控α-突触核蛋白的聚集。该肽的主链硫酰胺取代可增强其与α-突触核蛋白纤维的相互作用并加速聚集，而N-甲基化则会破坏β-折叠氢键并抑制纤维化。值得注意的是，将这些修饰结合可得到杂合肽，其能够在低于化学计量比的浓度下抑制全长α-突触核蛋白的纤维化。与体外结果一致，这些主链修饰肽也能够在细胞中降低种子诱导的α-突触核蛋白聚集。这些结果确立了：最小淀粉样生成序列可通过主链层面的扰动，尤其是硫酰胺的引入，被系统性地从聚集促进剂调谐为聚集抑制剂。

与帕金森病相关的蛋白α-突触核蛋白的非淀粉样-β组分（NAC）区域在其致病性聚集中发挥关键作用，这推动了针对该关键区域分子的开发。在此，我们表明，一个来源于NAC的最小基序66VGGAVVT72可通过主链工程重编程，以调控α-突触核蛋白聚集。该肽的主链硫代酰胺取代增强了其与α-突触核蛋白纤维的相互作用并加速聚集，而N-甲基化则破坏β-折叠氢键并抑制纤维化。引人注目的是，将这些修饰结合后可得到杂合肽，其在低于化学计量比的浓度下即可抑制全长α-突触核蛋白的纤维化。与体外结果一致，这些主链修饰肽还可在细胞中降低种子诱导的α-突触核蛋白聚集。这些结果确立了：最小淀粉样生成序列可通过主链层面的扰动，尤其是硫代酰胺的引入，从聚集促进因子被系统性地调控为聚集抑制剂。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746879v1?rss=1

🏷️ α-突触核蛋白 肽主链修饰 硫酰胺取代 淀粉样聚集 帕金森病